Het complete dna van de mens werd twintig jaar geleden voor het eerst in kaart gebracht. Wat die mijlpaal heeft opgeleverd? Nou, erg veel.

Het was een groots moment, het moment waarop de mens zijn eigen genoom voor het eerst kon lezen. Eindelijk gaf het boek van het leven zijn inhoud prijs. ‘Daarvóór was het alsof we een atlas hadden waarin hele werelddelen ontbraken’, zegt Rob Hoeben, hoogleraar genoverdracht in Leiden. ‘Vervelend natuurlijk, voor wetenschappers. Door het Humaan Genoom Project konden we die atlas eindelijk helemaal invullen. Alle menselijke genen staan erin.’

Bron: de Volkskrant, 15 mei 2021. Auteur: Maartje Bakker

‘Er is een voor en een na’, beaamt Hans Clevers, geneticus en stamcelonderzoeker aan het Hubrecht Instituut in Utrecht. ‘Vergelijk het met de tijd voor en na internet. Nu kunnen we alles vinden. Elk gen, en alles wat erover bekend is.’

Het is twintig jaar geleden dat het complete dna van de mens voor het eerst in kaart werd gebracht. De wetenschappelijke tijdschriften Nature en Science – het ene Brits, het andere Amerikaans – drukten de bijbehorende artikelen begin 2001 tegelijkertijd af. Om er zeker van te zijn dat de ontdekking ook tot de buitenwereld zou doordringen, werden de toenmalige regeringsleiders Bill Clinton en Tony Blair in stelling gebracht.

Clinton sprak in een overvolle zaal in het Witte Huis. Hij zocht naar een historische parallel en kwam uit bij Galileo Galilei, de man die ontdekte dat de aarde om de zon draaide in plaats van andersom. Galilei zei ooit dat hij de taal had geleerd waarin God het universum had geschapen. ‘Op dit moment leren we de taal waarin God het leven heeft geschapen’, voegde de Amerikaanse president daaraan toe. Hij keek ook vooruit, naar de toekomst. ‘De genoomwetenschap zal een enorme invloed hebben op al onze levens’, voorspelde Clinton.

Heeft hij gelijk gekregen? Wat heeft die kennis over het menselijke genoom opgeleverd, nu we twintig jaar verder zijn? Zijn de beloften van destijds ingelost?

We kunnen nu precies bepalen hoe de één van de ander verschilt

Zodra de menselijke genenkaart compleet was, vond er in de biologie een omslag plaats. Vóór dat moment waren biologen vooral benieuwd hoe de mens verschilde van de orang-oetan of de chimpansee, of van welke diersoort dan ook. Daarna verschoof de belangstelling naar de verschillen die er bestaan tussen mensen onderling. Die verschillen konden ineens feilloos worden aangewezen in het dna.

Meestal ging het om onschuldige dingen: het verschil tussen droog en nat oorsmeer, blauwe of bruine ogen, rood in het gezicht worden na alcoholconsumptie of het uitblijven daarvan. Soms bleek een kleine verandering in het dna, een enkele letter die door een foutje bij het kopiëren veranderde, verstrekkende gevolgen te hebben. Zo’n verandering, die een mutatie wordt genoemd, betekende dan het verschil tussen gezondheid en ziekte.

Een van degenen die in Nederland veel onderzoek heeft gedaan naar zulke genetische aandoeningen is Han Brunner, hoogleraar klinische genetica in Nijmegen en Maastricht. Hij verdiepte zich vooral in mensen met een ernstige verstandelijke beperking. Inmiddels weet hij dat de meerderheid van de verstandelijke handicaps wordt veroorzaakt door een genetisch foutje.

‘Dat kunnen allerlei foutjes zijn’, vertelt Brunner. ‘We hebben al bij duizenden verstandelijk gehandicapten een oorzaak kunnen vinden in het dna. Bijna allemaal hadden ze net iets anders.’

Lang niet altijd is er een behandeling mogelijk. Toch is het voor ouders van een gehandicapt kind ‘ongelooflijk belangrijk’ om te weten wat er aan de hand is, weet Brunner. ‘Zulke ouders gingen van dokter naar dokter, in de hoop dat iemand een diagnose kon stellen. Ze wilden weten: komt het door iets wat we hebben gedaan tijdens de zwangerschap, zit het in de familie? Wat is de prognose, wat het herhalingsrisico bij een volgend kind?’

Met een diagnose is het tenminste duidelijk: dit is er mis. ‘Voor iedereen is het dan beter te bevatten’, zegt Brunner. ‘Ouders staan niet meer alleen, in medische zin, met hun kind. Ze krijgen ook gemakkelijker hulp, bijvoorbeeld bij de gemeente. Want vaak is daarvoor een diagnose vereist.’

Bij een volgende zwangerschap kunnen zulke ouders bovendien laten onderzoeken of ze een kind verwachten met dezelfde handicap. ‘Al is de kans op zo’n spontane verandering in het dna nauwelijks groter dan bij de rest van de bevolking, zo’n 1 procent’, zegt Brunner.

Steeds maakt Brunner bij zijn werk gebruik van de genenkaart uit het Humaan Genoom Project. ‘Elke dag’, zegt hij. ‘Tegenwoordig duurt het geen jaren meer om de dna-volgorde van een mens te bepalen, maar slechts weken of zelfs dagen. Dat doen we dus bij kinderen die een onbekende aandoening hebben. Die gegevens leggen we dan naast de algemene kaart. En dan zien we waar de verschillen zitten – of eigenlijk, dat ziet het computerprogramma dat we gebruiken.’

We kunnen nu precies bepalen hoe de één van de ander verschilt

Edwin Cuppen, hoogleraar humane genetica in Utrecht, werkt op ongeveer dezelfde manier. Op zijn werkkamer hangen twee op het oog identieke kunstwerken aan de muur, die allebei bestaan uit een lange reeks C’s, G’s, A’s en T’s. ‘Er is één lettertje verschil’, glimlacht hij. ‘Waar dat zit? Ja, dat is dus ook steeds onze vraag.’

Cuppen houdt zich bezig met kankerpatiënten. Immers, ook kanker wordt veroorzaakt door een ongewenste verandering in het dna – nu niet in het hele lichaam, maar alleen in de tumorcellen. Door te onderzoeken waar die verandering zit, is het mogelijk een veel preciezere diagnose te stellen dan vroeger. Zo is longkanker uiteengevallen in een ziekte met wel een stuk of tien oorzaken. Artsen kunnen daardoor ook steeds gerichtere behandelingen voorschrijven.

Als directeur van Hartwig Medical Foundation, een filantropische stichting, wil Cuppen dat bij alle patiënten met uitgezaaide kanker in de toekomst het complete genoom in beeld wordt gebracht. ‘Als we weten waar bij kankerpatiënten de dna-veranderingen zitten, kunnen we steeds vaker precies aangeven welke behandelingen mogelijk zijn’, zegt hij. ‘Stel dat we een mutatie in het NTRK-gen zien. Dat komt slechts voor bij een paar procent van de kankerpatiënten, maar in die gevallen is er wel een goed geneesmiddel beschikbaar. Nu blijven zulke patiënten buiten beeld. Hun dna wordt immers nog niet volledig in kaart gebracht.’

Nog een voorbeeld: de mutaties in de ‘borstkanker’-genen BRCA1 en BRCA2 spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van borst- en ovariumkanker. Maar ze komen ook geregeld voor bij prostaat- en alvleesklierkanker en een enkele keer bij andere kankersoorten. Een oncoloog die weet dat er een verandering in een van deze genen in het spel is, zal direct het bijbehorende medicijn voorschrijven. Zo zijn er een stuk of dertig, veertig geneesmiddelen die artsen kunnen geven afhankelijk van wat ze in het dna zien, en de lijst groeit snel.

Sinds april vergoeden zorgverzekeraars het uitlezen van het dna bij de kleine groep kankerpatiënten bij wie onbekend is waar de oorspronkelijke tumor heeft gezeten. Daar zal het niet bij blijven, denkt Cuppen. ‘Dit is de toekomst, dat weet je gewoon’, zegt hij.

Nu is het misschien nog te duur, maar het lezen van het genoom kan steeds sneller en goedkoper. Cuppen wijst op zijn lab naar twee machines die net aan de kant zijn geschoven. Ze zijn pas een paar jaar oud, maar een volgende generatie heeft het werk alweer overgenomen.

Er zijn een paar ‘superstergenen’ waar we ontzettend veel over weten (maar andere waarover nog veel te ontdekken is)

Hoe bepaal je, als moleculair geneticus, naar welk van die duizenden genen die er bekend zijn je onderzoek moet doen?

‘Vroeger, in de jaren tachtig, hoopte iedereen dat hij een eigen gen zou ontdekken’, vertelt Hans Clevers, de geneticus van het Hubrecht Instituut. ‘Dan had je iets waarmee je aan de slag kon.’

Zelf had hij ook het geluk zo’n gen te vinden, het TCF-gen. Dat leek eerst vooral belangrijk te zijn voor de afweer, later bleek het ook cruciaal bij de vorming van vrijwel ieder orgaan en nog later werd ontdekt dat het bijna altijd een rol speelt bij het ontstaan van darmkanker.

Clevers begint dromerig te glimlachen als hij over dit gen praat. ‘Als moleculair bioloog kun je een gen echt kennen alsof het een mens is’, beschrijft hij. ‘Alsof het een eigen karakter heeft, een eigen persoonlijkheid. Je bouwt een relatie op met zo’n stukje dna, door het steeds maar weer te bestuderen: in ziekten, bij diersoorten. Het is echt alsof het een vriend is.’

Niet iedere wetenschapper heeft het voorrecht zo’n persoonlijke band op te bouwen met een gen. In de praktijk blijkt de aandacht in de wetenschap uit te gaan naar een beperkt aantal genen. ‘Superster-genen’, werden ze onlangs genoemd in een artikel dat in Nature verscheen naar aanleiding van het 20-jarig jubileum van het Humaan Genoom Project. Volgens een groepje netwerkwetenschappers ging 22 procent van de gen-gerelateerde publicaties over slechts 1 procent van de genen.

De absolute topper onder die superster-genen is TP53. Dat speelt een cruciale rol bij de groei en het afsterven van cellen. Bij meer dan 50 procent van de tumoren is er iets aan de hand met TP53. En dus werd dit ene gen tussen 1976 en 2017 vermeld in bijna tienduizend publicaties.

Clevers ziet ook dat het zo gaat. ‘Er zijn een paar iconische genen’, beaamt hij. ‘Vaak zijn die heel vroeg ontdekt. Maar het gevolg is dat ze overal de schuld van krijgen, ook als ze er niet de schuldige van zijn. Want ja, als je iets opvallends ziet, en je weet het te linken aan TP53, dan heb je een mooi artikel.’

Het gevolg is, zegt Clevers, dat driekwart van de genen nauwelijks is onderzocht en vaak onbekend is wat ze doen. ‘Ongetwijfeld zijn er veel genen die het verdienen om een superster te zijn, maar waar we nog niets van weten.’

Kansen te over dus, voor jonge onderzoekers, om de kennis over het genoom verder uit te bouwen en in één moeite door een mooie vriendschap op te bouwen met een onbekend gen.

Het ‘rotzooi-dna’ bleek lang niet zo nutteloos als gedacht

Toen het Humaan Genoom Project werd afgerond, bleek het menselijk dna voor het overgrote deel (98 procent) te bestaan uit een soort abracadabra. Wetenschappers zagen lange reeksen van C’s, G’s, A’s en T’s, die in een schijnbaar willekeurige volgorde achter elkaar stonden. Deze stukken codeerden niet voor eiwitten. Van genen ontbrak elk spoor. Dat kan nooit veel te betekenen hebben, was het gevoel aanvankelijk. En dus werden de niet-coderende stukken junk-dna genoemd, oftewel rotzooi-dna.

Twintig jaar later zijn de inzichten gekanteld. ‘De term junk-dna moet je eigenlijk vermijden’, vindt Edwin Cuppen, hoogleraar humane genetica in Utrecht. ‘Je kunt het beter hebben over niet-coderend dna.’

De complexiteit van de mens, legt Cuppen uit, schuilt voor een belangrijk deel juist in dat niet-coderende deel van het genoom. ‘Onze bouwstenen verschillen misschien niet veel van die van een rondworm of een fruitvliegje’, zegt hij. ‘Maar het bouwplan is wél ingewikkelder. Vergelijk het met het verschil tussen een huis of een wolkenkrabber: je hebt dezelfde bouwmaterialen nodig, maar wel een ander plan. Het bouwplan voor de mens is als het ware in het niet-coderende deel van het dna vervat.’

Het niet-coderende deel van het dna bepaalt wanneer welke genen tot uiting komen. Daardoor ontstaan ook de vagere, graduele verschillen tussen de ene mens en de andere, zoals bij lichaamslengte of intelligentie. Soms blijkt hier zelfs de sleutel te zitten tot het behandelen van een ernstige ziekte.

Dat is bijvoorbeeld het geval bij thalassemie, een erfelijke bloedarmoede die van oorsprong vooral voorkomt rond de Middellandse Zee, vandaar de verwijzing naar het woord thalassa, zee in het Grieks. Bij patiënten met die ziekte gaat er iets mis bij het aanmaken van hemoglobine, de stof die bloed zijn rode kleur geeft en zorgt voor het transport van zuurstof. De oorzaak is te vinden in het stuk junk-dna dat een rol speelt bij het aan- en uitzetten van het gen voor hemoglobine.

Sinds kort hebben wetenschappers een truc bedacht om dat probleem op te lossen. Als foetus gebruiken mensen namelijk een andere versie van hemoglobine. Nu blijkt het mogelijk om, via een aanknopingspunt in het junk-dna, het foetale gen voor hemoglobine ook op latere leeftijd aan te zetten. Het is zo’n revolutionair idee, vertelt Hans Clevers, dat de betrokken onderzoekers er nu allemaal prijzen mee winnen.

Het lezen van het genoom gaat inmiddels in een razend tempo

Aan het begin van zijn wetenschappelijke carrière had Clevers een hele promotieperiode – dat wil zeggen, vier jaar zwoegen in het lab – nodig om twee genen in kaart te brengen. Als het in dat tempo was doorgegaan, waren we nu waarschijnlijk nog steeds niet klaar geweest met het ontrafelen van het menselijk genoom.

Maar juist door het Humaan Genoom Project werd er een flinke versnelling ingezet, en daarna ging het steeds maar sneller en sneller. Nu kan, als het echt moet, het genoom worden afgelezen binnen een dag. Tegelijkertijd liggen de kosten veel lager: de eerste keer kostte het bepalen van de menselijke dna-volgorde nog 3 miljard dollar, nu een luttele duizend.

Dat heeft voor een belangrijk deel te maken met automatisering. Waar het werk vroeger met de hand gebeurde, bestaan er nu machines voor. Door stofjes toe te voegen aan een dna-monster is het mogelijk om elke letter te laten oplichten in een eigen kleur – blauw, geel, rood of groen. De computer neemt die kleuren waar met de hulp van een microscoop, en dat levert een kant-en-klare code op.

Alleen al de coronapandemie laat zien wat het nut van dat razendsnelle lezen is. Het genetische materiaal van het coronavirus kon in een mum van tijd worden blootgelegd. ‘Toen dat was gevonden, werd het online gezet’, vertelt Hans Clevers. ‘En op dat moment kon iedere onderzoeker en elk bedrijf op de wereld aan de slag om een coronatest op te zetten of om een vaccin te ontwikkelen.’

Een jaar later is wat we mogen in het dagelijks leven volledig afhankelijk van de uitslag van een coronatest en is er een vaccin ontwikkeld. Dat had een paar decennia geleden allemaal veel langer geduurd.

‘Je kunt er ook filosofisch naar kijken’, zegt Han Brunner, de humaan geneticus die verstandelijke handicaps diagnosticeert. ‘Er is destijds een grootse vraag gesteld: hoe ziet het humaan genoom eruit? Lang niet iedereen geloofde dat het mogelijk was om dat te bepalen. Maar door zo’n doel te stellen dat onmogelijk leek, is er heel veel in beweging gekomen.’

Toen de technieken er eenmaal waren, hadden wetenschappers ineens een sleutel in handen om nieuwe werelden te betreden. Dat gold ook voor John Craig-Venter, een van de hoofdonderzoekers van het Humaan Genoom Project én de eerste mens wiens dna werd ontrafeld. Hij begon een Global Ocean Sampling Expedition, om te bepalen welk dna er allemaal in de diepte van de oceaan zweefde. Andere wetenschappers volgden zijn voorbeeld, in talloze sloten en rivieren. Ze ontdekten organismen die voorheen totaal onbekend waren.

Sommige aanjagers van het Humaan Genoom Project zijn uiteindelijk terechtgekomen op hoge posten bij de Amerikaanse overheid. Francis Collins, voorheen directeur van het National Human Genome Research Institute, is nu de directeur van de National Institutes of Health, die jaarlijks meer dan 40 miljard dollar aan onderzoek in de geneeskunde uitgeven. Tijdens de coronapandemie zijn opnieuw alle blikken op hem gericht. En een andere onderzoeker van het humaan genoom, Eric Lander, werd onlangs door Joe Biden benoemd tot presidentiële wetenschappelijk adviseur. Lander was destijds eerste auteur van het artikel over het Humaan Genoom Project in Nature.

Het laat zien hoezeer dit project nog steeds als een voorbeeld wordt gezien. In de woorden van Hans Clevers: ‘Het was een man-op-de-maanmissie, maar dan voor de levenswetenschappen.’

HET GENOOM VOOR BEGINNERS

‘Genoom’ is de totale hoeveelheid dna die mensen – net als andere organismen – in elk van hun cellen hebben. Hierin liggen alle erfelijke eigenschappen besloten.

Het dna is opgebouwd uit vier moleculen. Aan een van de uiteinden zit cytosine, guanine, adenine óf thymine. Dat is aan te duiden met een enkele letter: C, G, A of T. Zo is de dna-code om te zetten in een tekst die voor de mens leesbaar is. Een reeks van 3 miljard C’s, G’s, A’s en T’s. (Geprint in een 12-puntslettertype is dat van hier tot aan de Zuidpool.)

Het lichaam leest dat dna op een andere manier af. Sommige stukken coderen voor eiwitten, die een rol spelen bij allerlei lichamelijke processen. Die ‘coderende’ stukken noemen we genen. Daar hebben we er ongeveer 20 duizend van, weten we dankzij Humaan Genoom Project. Dat was nogal een tegenvaller, want het is nauwelijks meer dan een rondworm, fruitvliegje of een plantje als de zandraket.

‘De evolutietheorie van Darwin, de dna-structuur van Watson en Crick, en de ontrafeling van het genoom door Craig-Venter zijn de drie pijlers onder de erfelijkheid’, zegt geneticus Hans Clevers. ‘Anders gezegd: de drie pijlers onder het leven.’

Meer informatie

Hoe werkt het analyseren van het DNA van een tumor? Bekijk de korte video.