Nieuwe behandeloptie bij RET, maar nu de testen nog

De goedkeuring door het European Medicines Agency van selpercatinib als tweedelijns behandeling voor patiënten met gevorderd RET-positief niet-kleincellig longkanker biedt nieuw perspectief voor deze patiëntgroep. Maar de waarde zou groter zijn als het ook als eerstelijns behandeling mag worden ingezet, stelt longarts Joop de Langen in Longkanker Magazine. En als in de diagnostiek naar biomarkers bij longkanker een kwaliteitsslag werd gemaakt.

Door Frank van Wijck

Voor patiënten met gevorderd RET-positief NSCLC is de standaardbehandeling immuuntherapie gecombineerd met chemotherapie. “Voor patiënten die sterk PDL-1 positief zijn is er de mogelijkheid van immuuntherapie als monotherapie”, zegt Joop de Langen, longarts in het Antoni Van Leeuwenhoek. “Maar wij doen dit in de praktijk niet omdat we merken dat patiënten met RET driver positief longkanker in de regel niet goed op immuuntherapie reageren.”

De uitkomsten van de fase I/II LIBRETTO-001 trial met selpercatinib zegt De Langen voor deze specifieke patiëntencategorie “fantastisch” te vinden. Hij vertelt: “Als we RET-fusies vonden bij patiënten met NSCLC, hadden we al multi-TKI-remmers tot onze beschikking die ook enigszins RET remden. Maar in mijn ervaring gebeurde dit wel in een mate die als heel teleurstellend kon worden beschouwd en bovendien met veel toxiciteit. Een specifieke RET-remmer met een hoge respons en een lange responstijd is dus echt een belangrijke doorbraak.”

Goede respons

De LIBRETTO-001 studie onderzocht de uitvoerbaarheid, werkzaamheid en toxiciteit van selpercatinib bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met genetische afwijkingen in RET, waaronder patiënten met gevorderd NSCLC die eerder zijn behandeld met platinum bevattende chemotherapie. De coprimaire uitkomstmaten voor fase I en II waren de maximaal tolereerbare dosis en de aanbevolen dosis. In fase II was de primaire uitkomstmaat het objectieve responspercentage, bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de progressievrije overleving, de responsduur en de toxiciteit.

De resultaten van het longkankercohort van deze studie zijn inmiddels gepubliceerd in New England Journal of Medicine . De conclusie dat selpercatinib voor de patiëntgroep met gevorderd RET-positief NSCLC geassocieerd was met een aanzienlijke respons, een duurzame progressievrije overleving en een mild toxiciteitsprofiel, was voor het European Medicines Agency reden om het middel te registreren als monotherapie bij eerder behandelde patiënten met het genoemde profiel. “Op basis van compassionate use zijn inmiddels wereldwijd al patiënten geïncludeerd voor toepassing van selpercatinib overeenkomstig deze EMA-registratie”, vertelt De Langen. “Zelf hebben we hieraan ook een bescheiden bijdrage kunnen leveren. De data zijn goed gedocumenteerd en zijn inmiddels ook al geaccepteerd voor publicatie. Op grond van deze resultaten kan ik zeggen dat de resultaten uit real world evidence goed vergelijkbaar zijn met de data uit de LIBRETTO-001 studie.”

Mild toxiciteitsprofiel

Het bijwerkingenprofiel van selpercatinib blijkt gunstig. Interstitiële longziekte is nog niet geconstateerd, behandeling gerelateerde QT-verlenging kan wel optreden. “Met interstitiële longziekte zijn we wel vertrouwd bij toepassing van TKI’s”, zegt De Langen. “Het is niet uitgesloten dat we dit in de praktijk bij selpercatinib ook nog gaan zien, maar het is goed te managen dus we hebben daar als behandelaars niet zoveel zorgen over. Voor QT-verlenging geldt hetzelfde. De eerste optie als dit zich voordoet is (tijdelijk) stoppen met co-medicatie die hierop invloed heeft. In eerste instantie geen verlaging van de dosis selpercatinib dus, want dat wil je juist optimaal toedienen.”

De studieresultaten tot nu toe tonen aan dat selpercatinib de RET-fusie varianten CCDC6-RET en KIF5B-RET effectief remt. “Dat lijkt voor de KIF5B-RET fusie verhoudingsgewijs iets minder het geval te zijn”, zegt De Langen. “In de praktijk heeft dit voor de behandeling echter geen invloed en is dit geen reden om de ene patiënt binnen het indicatiegebied wel en de andere niet met selpercatinib te behandelen.” De respons van toediening ervan is snel zichtbaar. “Het is echt fantastisch”, zegt hij. “Juist daarom is het zo teleurstellend dat de EMA nog geen toestemming heeft gegeven om het als eerstelijns behandeling toe te passen. Ook niet bij patiënten met hersenmetastasen, waarop het medicijn ook goed werkzaam is. We weten vanuit andere TKI settings dat het zeker voor die groep de beste behandeloptie is, maar zullen toch de resultaten van de fase III studie moeten afwachten en hopen dat selpercatinib een eerstelijns label gaat krijgen in de toekomst. Het punt daarbij is echter dat daarin de topfitte patiënten worden geïncludeerd, die het best goed doen op de combinatie van chemotherapie en immuuntherapie. Het is te hopen voor de patiënten met een RET fusie positief longkanker en een matige performance status, hoge tumorload en / of hersenmetastasen dat selpercatinib het gaat winnen.

Veel ruimte voor verbetering

Effectieve toepassing van selpercatinib staat of valt met adequaat onderzoek op genetische afwijkingen in RET. In antwoord op de vraag hoe de noodzaak hiertoe zich verhoudt tot de huidige klinische praktijk zegt De Langen onomwonden: “Dit kan en moet beter”. Internist-oncoloog Koos van der Hoeven, sinds januari 2020 een van de directieleden van Hartwig Medical Foundation, herkent dit beeld. “Ik ontken zeker niet dat we de laatste jaren vooruitgang hebben gezien”, zegt hij. “De toetsing op ALK, ROS en EGFR was in 2015 echt nog dramatisch. In 2018 was dit echt al wel beter. We zijn nu verder en zijn nu in staat om ook op RET, MET en BRAF te toetsen. Maar in hoeverre RET in de praktijk ook daadwerkelijk altijd in het panel zit, is de vraag.” De Langen zegt stellig: “Niet in elk ziekenhuis en we willen dat het voor een patiënt niet uitmaakt welk ziekenhuis hij of zij binnenloopt, welke moleculaire diagnostiek er wordt verricht.”

Van der Hoeven maakt zich in zijn directiefunctie bij Hartwig Medical Foundation hard voor het vergroten van de bekendheid en de meerwaarde van de uitgebreide Whole Genome Sequencing-gebaseerde DNA-test bij oncologen, pathologen, beroepsverenigingen en overige belanghebbenden. Iedere oncologische patiënt met metastasen zou minimaal één keer  een uitgebreide WGS-gebaseerde DNA-test gedurende zijn behandeling moeten kunnen krijgen, is zijn stelling. “Nog steeds vindt er getrapte diagnostiek plaats met meerdere single-target tests zoals immunohistochemie en FISH”, zegt De Langen. “Voor elke test is weer een coupe nodig, waardoor een redelijke hoeveelheid weefsel nodig is. Vaak is dan al niet meer voldoende weefsel van de patiënt voorhanden voordat überhaupt aan RET wordt toegekomen.. Daarnaast is de specificiteit van FISH voor RET laag, waardoor deze test ook nog eens minder betrouwbaar is dan RNA fusie testing.”

Liefst in één keer

De stapsgewijze beoordeling van weefsel die in de praktijk nog vaak voorkomt, is De Langen een doorn in het oog. “We moeten daar echt vanaf”, zegt hij. “Je weet dan in eerste instantie pas de helft van het totale overzicht dat je feitelijk in één keer tot je beschikking moet hebben. Je moet van het materiaal dat je beschikbaar hebt in één keer DNA en RNA isoleren om naar mutaties en amplificaties te kijken met NGS en naar fusies met RNA. Of een WGS analyse waarin je alles met één test dekt. Ik snap niet waarom de diagnostiek nog niet in elk ziekenhuis op een van deze twee manieren gebeurt. We geven veel geld uit aan behandeling en zijn er bijna trots op dat we een klein bedrag besparen op pathologie terwijl we hier de behandeling op baseren.” Van der Hoeven: “In de praktijk is het goed uitvoerbaar om het in één keer te doen. In mijn laatste jaren in de kliniek heb ik de WGS heel goed kunnen gebruiken. Toch zie je dat veel ziekenhuizen het nog niet doen.”

Met een uitgebreid DNA- en RNA-panel wordt al heel veel gevonden, stelt De Langen. “Ik weet niet of WGS ons vaak iets oplevert dat ons toch tot een andere behandelkeuze brengt hoor”, zegt hij. “Maar wat mij betreft prima als WGS het standaard model wordt. Waar het mij vooral om gaat, is dat het in één keer goed gebeurt. En maak daarbij dan geen onderscheid tussen rokers en niet-rokers.

Concentreer de expertise

Wat zegt dit over netwerksamenwerking en concentratie van complexe zorg? “Het aantal pathologielaboratoria moet omlaag”, zegt De Langen. “Je hebt als behandelend team (inclusief patholoog) data over de genetische afwijkingen bij je longkankerpatiënt nodig om tot een behandelplan te komen. Wat maakt het uit of die data buiten je ziekenhuis verkregen wordt, liefst met zo up to date mogelijke apparatuur. Als we een beperkt aantal diagnostische centra hebben in Nederland, dan gaat de turn around time omlaag waardoor we sneller een uitslag hebben. Apparatuur wordt eerder afgeschreven, waardoor we altijd de beste sequencing apparaten tot onze beschikking hebben. Daarnaast zal het ook goedkoper worden. “Nu al kost whole genome sequencing minder dan een maand immunotherapie.”

Hoe krijgen we het voor elkaar om de bestaande situatie te veranderen, vraagt Van der Hoeven zich hardop af. Hij geeft zelf het antwoord: “Twee dingen zijn wat mij betreft essentieel hierbij. Ten eerste: doorzetten en samen optrekken met de patiëntvereniging. Maar daarnaast kunnen we ook een goed voorbeeld nemen aan de colorectale audit van DICA. In relatie tot coloncarcinoom is in korte tijd heel veel bereikt door openheid te geven over behandelresultaten. Gewoon laten zien wat je doet, dat werkt uitstekend want niemand wil slecht presteren en dat inzichtelijk maken voor collega’s. Vertaald naar NSCLC betekent dit de vraag stellen: ‘Je behandelt patiënten met longkanker, bij hoeveel van je patiënten met stadium IV zijn de mutaties bekend?’. Die vraag moet iedere behandelaar kunnen beantwoorden. Dan wordt het snel beter en kunnen zorgverzekeraars daarop sturen in de zorginkoop.”