Patiënten gebaat bij whole genome sequencing voor immuuntherapie

Immuuntherapie is een goede therapie voor veel mensen met kanker. Het aantal afwijkingen in het DNA van de tumor is in veel gevallen voorspellend voor de kans van slagen van immuuntherapie. Dat wordt nu vaak onderzocht met genenpaneltesten. Nauwkeurigheid van de uitslag is daarbij van levensbelang. Joanne Mankor en haar collega-onderzoekers hebben de nauwkeurigheid van die testen vergeleken met die van Whole Genome Sequencing (WGS). Uit hun onderzoek blijkt WGS in theorie 5-30% nauwkeuriger te zijn dan de genenpaneltesten. Een interview met Joanne Mankor, Arts Onderzoeker bij Erasmus MC.

Joanne Mankor: “Immuuntherapie is een belangrijke behandeling voor een aantal mensen met kanker. Voor de mensen bij wie de therapie werkt kan deze soms een aantal jaren leven in een goede conditie opleveren, terwijl ze met chemotherapie al binnen enkele maanden toename van ziekte zouden hebben en zelfs zouden overlijden. Immuuntherapie werkt niet bij iedereen, is kostbaar en heeft nare bijwerkingen. Het is dus prettig om te weten bij wie dit werkt en bij wie niet.

Vergelijken DNA-testen

In het DNA van de tumor zijn aanwijzingen, ofwel veranderingen of mutaties in het DNA, te vinden of deze behandeling zal aanslaan. Die aanwijzingen worden gevonden via een DNA-test. De aanwijzingen bevinden zich vaak in een bepaalde set genen. Soms bevinden ze zich daarbuiten, op andere genen. De DNA-testen die nu worden gebruikt zijn genenpaneltesten.

Nauwkeurigheid

Veel studies die onderzoek doen naar immuuntherapie baseren hun conclusies op de uitkomsten van een genenpanel. Die studies hebben grote gevolgen, dus het is goed te weten of de genenpanels voldoende en de juiste informatie geven. Genenpaneltesten analyseren over het algemeen een beperkte hoeveelheid genen, vaak ongeveer 500. WGS analyseert alle 20.000 genen en vindt daardoor per definitie meer mutaties.”

Opzet onderzoek

Joanne Mankor, uit de groep van Joachim Aerts, heeft met haar collega’s onderzocht wat het verschil in nauwkeurigheid is tussen beide soorten testen. Ze hebben de uitkomsten van 7 genenpaneltesten en van WGS vergeleken. Dat hebben ze gedaan via een bioinformatische analyse van de data van bijna 3.000 patiënten uit de database van CPCT en Hartwig Medical Foundation. Dit waren 21 verschillende kankersoorten. Deze data hebben ze vergeleken met de waarden die je zou krijgen als je alleen de genen uit de panels zou testen.

Resultaat test: wel of geen immuuntherapie

Mankor: “Als er voldoende veranderingen in het DNA zijn gevonden waaruit blijkt hoe de patiënt gaat reageren op immuuntherapie, dan neemt de arts een beslissing over het wel of niet starten van de behandeling. Die veranderingen worden uitgedrukt in mutaties per megabase. Over de term “voldoende” is niet iedereen het eens. Sommige onderzoekers en artsen vinden het voldoende als er 5 mutaties per megabase worden gevonden, anderen nemen pas een beslissing bij 10 mutaties per megabase. Het bepalen van deze grens noemen we het afkappunt.”

Resultaten onderzoek

  • WGS meet de veranderingen in het DNA nauwkeuriger dan genenpaneltesten. De nauwkeurigheid verandert als het afkappunt wordt aangepast. Bij een afkappunt van 10 mutaties per megabase geven de genenpanels, vergeleken met WGS, in 5-10% van de gevallen een fout-positieve of fout-negatieve uitslag. Bij een afkappunt van 5 mutaties per megabase geven de genenpanels zelfs in 15-30% van de gevallen een fout-positieve of fout-negatieve uitslag.
  • Om een betrouwbaarder resultaat te verkrijgen bij een WGS afkappunt van 10 mutaties per megabase, moest per genenpanel een verschillend afkappunt worden gekozen tussen 8 en 12 mutaties per megabase.
  • Er is verschil in de resultaten van genenpanels. Je kunt ze dus niet onderling vergelijken en de resultaten niet samen gebruiken voor onderzoek naar immuuntherapie in de brede zin.
  • Het vermoedelijk beste afkappunt verschilt per soort kanker.

“De resultaten verschillen dus per genenpaneltest, per soort kanker en per afkappunt. Iedere test heeft eigen uitgangspunten. Verschillende testen geven dus verschillende resultaten. Dat zorgt voor ongelijkheid van behandeling tussen verschillende patiënten”, aldus Mankor.

Wat betekent dat voor de patiënt?

  • Als je 10 procent van de patiënten ‘misclassificeert’ betekent dit dat je ze ten onrechte niet of juist wel behandelt.
  • Als je patiënten een behandeling onthoudt die ze mogelijk enkele maanden tot jaren zou kunnen opleveren, is dat geen goede zorg.
  • Als je patiënten behandelt met een kostbare therapie, terwijl je met een betere test al had geweten dat ze niet zouden reageren, is dat verspilling van het zorgbudget. Daarnaast stel je patiënten dan onnodig bloot aan een risico op ernstige bijwerkingen.
  • Patiënten krijgen met hetzelfde aantal mutaties verschillende behandelingen, afhankelijk van de afgenomen test.

Hoe nu verder?

Mankor: “Immuuntherapie is een van de manieren om gerichte ofwel op de patiënt afgestemde therapie te geven. De therapie is gebaseerd op de afwijkingen in het DNA die we al kennen. Tijdens onze onderzoeken vinden we steeds meer van die afwijkingen, ook op plaatsen in het genoom waar we ze niet verwachten. Die afwijkingen of biomarkers vind je alleen als je het hele genoom onderzoekt. Je kunt hiervoor verschillende genenpaneltesten gebruiken, maar dat is kostbaar en bovendien zijn ze onderling moeilijk te vergelijken. WGS is minder kostbaar dan diverse genenpaneltesten bij elkaar opgeteld en geeft uitputtende en dus nauwkeurige uitkomsten.

De patiënt van vandaag heeft recht op een zo nauwkeurig mogelijke test om de beste keus te maken voor de behandeling. De patiënt van morgen is geholpen met de kennis die wordt opgedaan bij het onderzoek van het genoom van de patiënt van vandaag. Ik verwacht dat WGS dan ook de nieuwe standaard wordt. Nu is het belangrijk dat onderzocht wordt of WGS praktisch uitvoerbaar en haalbaar is in de praktijk. Dat wordt op het moment onderzocht in de WIDE-studie, waar in september op de ESMO de eerste tussentijdse resultaten worden gepresenteerd.”

 

Het onderzoek Impact of panel design and cut-off on tumor mutational burden (TMB) assessment in metastatic solid tumor samples is in februari 2020 gepubliceerd in British Journal of Cancer. Auteurs: J.M. Mankor, M.S. Paats, F.H. Groenendijk, P. Roepman, W.N.M. Dinjens, H.J. Dubbink, S. Sleijfer, CPCT Consortium, E. Cuppen, M.P.J.L. Lolkema.