Belangrijk om naast kennis over de patiënt meer kennis te hebben van de tumor van de patiënt

Wat zijn de ervaringen van behandelend artsen met Whole Genome Sequencing (WGS)? Maken ze gebruik van deze complete DNA-test en zo ja, wat vinden ze ervan? Een gesprek met Laurens Beerepoot, internist-oncoloog in het ETZ, het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis in Tilburg.

Door Aleid Eigenraam, Hartwig Medical Foundation

Zet u de complete DNA-test in als een diagnostisch instrument?

Ja, in studieverband, nog niet in de dagelijkse patiëntenzorg. Ik doe actief mee aan bijvoorbeeld de CPCT-studie en de DRUP-studie. We testen wel steeds meer met genpanels. We zoeken dan naar bekende targets, maar ook naar targets die we niet verwachten. Dat doen we vooral bij mensen voor wie we geen standaard behandelopties hebben. Dat doen we eigenlijk een beetje opportunistisch. Het zou mooi zijn als je dat breder doet, dus dan heb je WGS (de complete DNA-test) nodig.

Hoe kan de patiënt belang hebben bij de inzet van de complete DNA-test op basis van WGS?

Soms geeft WGS informatie bij patiënten wie wij geen behandeling meer te bieden hebben. Ik behandel nu bijvoorbeeld al 2,5 jaar een man met een hersentumor in de DRUP-studie. De toegang tot deze behandeling hebben we gekregen door de WGS. Na drie lijnen chemotherapie had ik hem niets meer te bieden. Door WGS heeft die meneer toegang tot die behandeling, de tumor groeit niet meer en hij heeft waardevolle levenskwaliteit. Ik denk niet dat we hem op een andere manier aan een behandeling hadden kunnen helpen.

Ook kan WGS informatie geven waardoor ik weet dat een behandeling bij een patiënt niet gaat werken. Als ik dat weet, dan geef ik die behandeling niet, want daar zouden we niets mee opschieten. Dat is in mijn ogen, los van de hele financiële constructie, veel interessanter. Dan kan ik tegen iemand zeggen; u moet deze behandeling niet krijgen, want het helpt niet. Dat is niet leuk, want dat betekent dat ik niet iets heb om ze echt goed te helpen, maar dan help je ze ook niet van de regen in de drup. En dat is ook waardevol.

“WGS kan informatie geven waardoor ik weet dat een behandeling bij een patiënt niet gaat werken.”

Als je breder kijkt dan waar je naar zoekt met een heel gerichte test, dan is er een kans dat je iets vindt waar je anders niet naar gezocht had. Soms kennen we al mutaties bij een bepaalde ziekte waar een behandeling bij past. Er wordt onderzoek gedaan (de DRUP-studie) of die mutaties ook bij andere ziektes voorkomen, zodat dat medicijn ook daar gebruikt kan worden. Je hebt een kleine pakkans, maar dat vind ik wel een veel rationeler onderzoek dan wanneer je zegt: het werkt niet, ga maar eens kijken of er ook iets anders werkt zonder vooraf selectie.

Wat zou voor u het moment zijn om de complete DNA-test te gaan inzetten in de zorg?

Ik denk niet dat er nu al een klinische rol in zit voor WGS. Behalve misschien voor de behandeling met immunotherapie. Eigenlijk hebben we nog onvoldoende kennis om WGS in de dagelijkse praktijk toe te passen. Daarnaast hebben we in Nederland strikte regels opgesteld voor het gebruik van medicijnen. Dat is goed, want die mag je alleen geven als er klinische meerwaarde is, met een reële kans op een verlenging van de tijd tot verslechtering. De zorg wordt anders onbetaalbaar.

Het is nu dus vooral een kwestie van kennis verzamelen. We leren daarmee wanneer en bij welke patiëntencategorie het nuttig is om de extra informatie te hebben, dan weten we wanneer we whole genome sequencing in kunnen zetten.

Ik denk dat het in ons vak heel belangrijk is om naast de kennis over de patiënt meer kennis te hebben van de tumor van de patiënt. Die combinatie is belangrijk om goede behandelkeuzes te maken. Ik zie whole genome sequencing nu nog vooral als het verzamelen van kennis. We weten nog niet goed hoe groot de kans is dat je iets vindt, dat werkelijk leidt tot een andere behandeloptie die die persoon helpt. Daarom is het goed om die kennis op te bouwen. Je kunt dan slimmer worden en mensen helpen met een behandeling die ze meer kansen geeft.

Hoe zijn uw ervaringen met Hartwig Medical Foundation?

Ik ken en volg de organisatie al sinds de start. Hartwig Medical Foundation is een vliegwiel voor het ontwikkelen van die kennis. Dat vind ik prachtig. Ik zie ook dat ze niet op winst uit zijn, maar op kennisontwikkeling. Dat vind ik er heel krachtig aan. Je wordt als specialist meegenomen in wat er gebeurt en je mag je bijdrage leveren als je dat wilt. Ze willen echt samenwerken. Daarom vind ik het ook goed om met hen te werken. 

Waarom deed u destijds mee aan de CPCT-studie?

Dat was de enige manier om WGS-data van mensen te krijgen. Het is superinteressant om die informatie te hebben. Je leert er allemaal dingen van, die anders niet onderzocht worden. Je weet pas dat je er iets mee kan, als je weet dat ze bestaan. Het is ondoenlijk om van tevoren te bedenken wat je allemaal gaat vinden. Het is een beetje een heel groot visnet over de bodem van de zee trekken. Je vangt van alles; af en toe een oude schoen, daar heb je dan niets aan, en af en toe vind je er ook een oester met daarin een parel. Je moet wel vaak over de grond slepen, voordat je iets vindt, dus dat is wel de uitdaging.

Meedoen aan studies is echt kennisontwikkeling. Als je dat uitlegt aan mensen, dan zien zij ook dat het belangrijk voor hen kan zijn. De DRUP-studie, maar ook andere studies, laten zien dat mensen met WGS in aanmerking kunnen komen voor innovatieve behandelingen.

Aan de CPCT-studie namen we bijna altijd deel in het kader van een diagnostiektraject. Als wij wisten dat een patiënt een klinische diagnose gemetastaseerde ziekte had, namen we in één keer biopten af voor zowel de PA-test voor diagnose als voor de CPCT-studie. Als je dat goed organiseert, dan doe je eigenlijk vooral een extra passage met de biopsienaald, in plaats van dat je een extra ingreep doet. Daarmee wordt het eigenlijk bijna standaard patiëntenzorg.

Intussen worden ontdekkingen gedaan door onderzoekers, waaruit misschien wel blijkt dat die oude schoen gouden veters blijkt te hebben.

Ja, dat weet je natuurlijk niet van tevoren, en daarom is het goed om die kennis allemaal gestructureerd en op een vergelijkbare manier op te slaan. De kracht van de getallen blijkt natuurlijk als je die kennis verzamelt in één grote databank, wat Hartwig doet. En deze database is opgebouwd met zowel de moleculaire gegevens van de tumor als met de klinische gegevens van de patiënt. En dat is uniek.

Ik zie dat Hartwig die data op een goede manier opslaat en interpreteert. Dat levert relevante data op die heel interessant is voor ons, de clinici. Je vindt ook vaak DNA-veranderingen die voorheen onbekend waren. De kennis over wat je daarmee kunt en wilt en moet ontwikkelt zich en dat wordt aan de achterkant heel goed bijgehouden. Dat wat er bekend is wordt gedeeld en kunnen wij weer gebruiken.

Wat vindt u de rol van de behandelend artsen?

Wij moeten zorgen dat onze patiënten zich positief verhouden tot dit geheel. Uiteindelijk zijn het de wetenschappers die de kennis verzamelen en vertalen naar de dagelijkse praktijk. Ik zit maar met één van mijn tien tenen in de wetenschap, en je hebt mensen die met hun hele voet in de wetenschap zitten, en er zijn ook mensen die met twee voeten in de wetenschap zitten. Hierin hebben we allemaal onze eigen taak.

Aan welke studies neemt uw ziekenhuis nog meer deel?

We gaan meedoen met de GLOW-studie. Dat is voor mensen bij wie de kanker is teruggekeerd na een behandelde hersentumor. We opereren dan opnieuw en sturen het biopt en een buisje bloed naar Hartwig om te kijken of we een te behandelen afwijking in de tumor kunnen vinden.

Daarnaast gaan we meedoen aan GENAYA. Daar gaat het om jongvolwassenen, ofwel AYA’s (Adults and Young Adolescents), met uitgezaaide kanker of een kankersoort waarvan we weten dat dat over het algemeen een ongunstig beloop kan hebben. Die mensen vragen we om een biopt te ondergaan, wat zal worden onderzocht bij Hartwig met de complete DNA-test. In de praktijk zullen dat vooral mensen zijn met hersentumoren, borstkanker, en zeldzamere vormen van kanker.

Wat denkt u dat dat gaat opleveren voor de patiënten in de AYA-leeftijd?

Dat weten we nog niet goed, dat is de reden dat het onderzoek gebeurt. De AYA’s zijn wel een logische groep om in te zoeken. Het is toch ongewoon, dat je lijf het op zo’n jonge leeftijd al presteert om een tumor te maken. Dus de kans dat daar iets ongewoons aan de hand is, is groter dan bij mensen die op een andere leeftijd een tumor ontwikkelen. Daarbij komt ook, dat als je op jongere leeftijd kanker hebt, je meer verloren levensjaren hebt dan wanneer je ouder bent. Als we iets goeds vinden, een behandeling die aanslaat, dan hebben we relatief meer te winnen. Dat zijn al twee goede redenen. Een derde reden is, dat mensen die jonger zijn over het algemeen weinig bijkomende ziektes hebben. Als je dan een vernieuwende belastende behandeling geeft, dan is het veiliger om deze uit te voeren bij jonge mensen dan bij oudere mensen, omdat er minder bijkomende risico’s zijn.

Het doel is om onderscheid te kunnen gaan maken tussen verschillende mensen, of eigenlijk de ziekte van verschillende mensen, met behulp van whole genome sequencing. Daar hebben de jongeren in de toekomst weer veel aan.

Spelen de kosten van whole genome sequencing een rol?

Whole genome sequencing zou ingezet moeten kunnen worden om tot een juiste keuze van de behandeling te komen. Zo kun je dan voorkomen dat je een behandeling geeft die duur is en niet werkt. Als je dit vooraf weet kun je veel leed en ook kosten voor dure medicatie besparen.

Als de complete DNA-test goedkoper zou worden, dan zou het interessanter zijn om hem in te zetten. Dat zou betekenen dat je meer krijgt voor hetzelfde geld. We geven nu natuurlijk al dat soort grote bedragen uit aan een grote groep patiënten om informatie te verzamelen.

De enkele genentesten die we nu doen, zijn eigenlijk wel voldoende en kosten minder. Bij long- en dikke darmkanker bijvoorbeeld hebben we een aantal testen die we in een panel testen, daar hebben we niet het hele genoom voor nodig. Aan de andere kant doen we ook weer losse testen om uit te zoeken of er kiembaanmutaties zijn. We zien steeds vaker dat mensen een mutatie hebben in een erfelijk gen, wat gevolgen kan hebben voor de behandeling. Als je whole genome sequencing doet, dan zou dat wel een hele praktische manier zijn om alle informatie in één keer te krijgen.

Als je een test hebt die echt werkt en die echt waarde heeft voor therapiekeuze, dat wil zeggen; we weten een beetje beter wat werkt en wat niet werkt, dan heb je die kosten voor de test er snel uit. Dat is relatief veel goedkoper dan de dure behandeling. Dan heb je het over geld, maar ook over bijwerkingen.

Aan welke doelgroepen denkt u dan?

Ik denk dat WGS een prima resultaat kan geven om de BRCA-mutatie op te sporen; dat zijn relatief best dure testen en die hebben we steeds meer nodig. Ze hebben te maken met DNA-reparatie, en die mutaties zijn relevant als we PARP-remmers willen geven. We weten dat de aanwezigheid van zo’n mutatie een beter behandelresultaat voorspelt. Dat is voor steeds meer patiëntengroepen belangrijk.

Je kunt ook zoeken naar heel veel mutaties in een tumor en dan bepalen of dat een voorspeller zou kunnen zijn voor de gevoeligheid voor immunotherapie. Je kijkt dan naar de mutational load. Die wordt in studies gebruikt als inclusiecriterium, naast bijvoorbeeld de MSI van een tumor. Volgens mij zijn die data alleen nog niet zo solide. Er wordt in verschillende studies een andere definitie gebruikt voor hoge mutational load. Dus daar moet je nog meer gegevens verzamelen bij patiënten die inderdaad zo’n hoge mutational load hebben, om een behandeleffect te voorspellen.

Heeft u nog andere ideeën over complexe moleculaire diagnostiek in Nederland, en over de organisatie?

Ik zie een risico in centraliseren van whole genome sequencing. Bij alles wat je centraliseert gaat kennis verloren. Centraliseren van het ‘kunstje’, de analyse van het biopt in het lab, dat is nuttig, doelmatig. Dat is namelijk goedkoper, want je hebt nog maar één laboratorium nodig, en je hebt maar één groep mensen nodig die er verstand van heeft. Die apparaten zijn kostbaar en ik denk niet dat wij in ons netwerk zelf whole genome sequencing gaan doen.

Het is ontzettend belangrijk dat de kennis van moleculaire technieken behouden blijft bij de artsen in de ziekenhuizen. Die kennis moet dicht genoeg bij de patiënt zijn, zodat die er toegang toe heeft.

De kennis moet ook gedeeld worden binnen de verschillende netwerken, zoals het EMBRAZE-netwerk waar wij in participeren samen met Erasmus MC. Zo kunnen we ervoor zorgen dat kennis overal terecht komt. We hebben onze patiënten, pathologen en oncologen heel erg nodig om te zorgen dat er data komen, dus we moeten hen onderdeel laten zijn van de diagnostiek die erbij speelt.

We moeten die kennis behouden en delen door ons te ontwikkelen in de moleculaire tumor boards.

Meer informatie over studies en projecten met whole genome sequencing