Het belang van het analyseren van het DNA van zeldzame tumoren

28-02-2025

Eén op de vier patiënten heeft een soort kanker die zeldzaam heet, wat inhoudt dat het bij minder dan zes op de 100.000 mensen per jaar voorkomt. Dat betekent vaak dat het ingewikkelder is om een goed beeld te krijgen wat er speelt en het lang kan duren voor er een diagnose gesteld is. Een complete DNA-analyse kan helpen om de diagnose scherp te krijgen en vervolgens het beste behandelplan te maken.

DNA lezen

Sinds 2022 wordt in Nederland Whole Genome Sequencing (WGS-het ’lezen’ van het gehele DNA) vergoed als standaard test voor tumoren met een onbekende primaire locatie (PTO: Primaire tumor onbekend. Cijfers van IKNL laten zien dat PTO’s zeldzame tumoren zijn (incidentie 5 op de 100.000), met een slechte overlevingskans (slechts 7% overleving 5 jaar na diagnose). Een juiste en snelle behandeling is dus van groot belang voor deze patiënten.

Met WGS kan er een complete DNA-analyse gemaakt worden van de tumor. Deze voorspelt om welk type kanker het gaat (bijvoorbeeld huid, long of darm). Daarnaast kan de DNA-analyse ook aanwijzingen geven voor behandelingen op maat. Bij PTO’s is dit voor 70% van de patiënten het geval, wat grote meerwaarde heeft, omdat ze dankzij deze test sneller en gerichter behandeld kunnen worden. Dit is te zien in het volgende overzicht:

Figuur 1, Overzicht van DNA-bevindingen die mogelijk relevant zijn voor behandeling op maat. De kleur geeft aan onder welk label het medicijn mogelijk gebruikt zou kunnen worden. Hierbij geeft de kleur gradatie aan hoe waarschijnlijk dit is. Donkerblauw zijn goedgekeurde geneesmiddelen, die makkelijker ingezet kunnen worden, lichtblauw is een experimentele behandeling. De getallen geven het aantal patiënten aan met tenminste een bevinding met dit label, uit de set van 462 patiënten met een PTO in de Hartwig database. De drie rijen geven de verschillende test-strategieën aan die in Nederland gebruikt worden. De bovenste rij geeft het testen met WGS aan (het gehele DNA), in het midden een breed moleculair panel (de ±500 genen die relevant zijn voor kanker), en daaronder een klein panel (50 of minder genen, alleen de meest voorkomende genen). Van de rouitine testen geeft WGS op dit moment het meest complete DNA-overzicht.

Sarcomen

In Zweden, Duitsland en Engeland hebben ze onderzocht hoe WGS kan helpen bij de diagnoses van een andere zeldzame tumorsoort, sarcomen. Ze pleiten voor het standaard inzetten van WGS bij dit type tumoren. Sarcomen zijn tumoren in de weke delen en botten van patiënten. Er zijn meer dan 70 verschillende soorten (subtypes) sarcomen, en het aantal diagnoses neemt toe [IKNL rapport].

DNA bevat belangrijke informatie die kan helpen bij het bepalen van het subtype van de tumor. Uit het Zweedse onderzoek blijkt bijvoorbeeld dat in 7% van de gevallen het ging om een ander type sarcoom dan gedacht en in veel gevallen om een minder of niet- agressieve vorm. Bij deze minder agressieve vormen kon behandeling uitgesteld worden, terwijl de tumor goed in de gaten gehouden wordt op eventuele progressie. Ze zagen ook DNA-varianten die relevant zijn voor behandeling in 15% van de gevallen. In Nederland worden sarcomen nu soms al met WGS getest in studies of bij uitbehandelde patiënten.

In de Hartwig Medical Database is nu data beschikbaar voor onderzoek van 381 sarcoompatiënten. In de data (vignette voor sarcomen) zijn sommige van deze subgroepen goed te zien, zoals bijvoorbeeld een subgroep met een zogenaamde CDK4/MDM2 amplificatie (extra kopieën van genen waardoor de tumorcel sneller kan delen).

Figuur 2, een zogeheten ‘ oncoprint’ voor alle sarcomen in de Hartwig database, een figuur waar elke kolom de DNA-data van 1 patiënt samenvat en elke rij een gen beschrijft. De data is zo gesorteerd dat patiënten met vergelijkbare DNA-profielen naast elkaar staan en dat de genen waar het vaakst een variatie in gevonden wordt bovenaan staan. De kleuren geven het type variatie aan. Rood voor extra kopieën en blauw voor het verlies van een kopie van het gen, geel zijn kleine DNA-veranderingen die het gen kunnen deactiveren, en ligt blauw zijn fusie genen (2 genen die aan elkaar geplakt zijn).

In de gehele database van Hartwig komt dit type verandering slechts zelden voor (2-3%) Bij sarcomen zien we dit veel vaker (12%). De subgroep met deze verandering bestaat vooral uit liposarcomen (zie ook wetenschappelijk artikel), tumoren die ontstaan in vetweefsel, waar de frequentie van deze DNA-verandering oploopt tot 62% (zie ook het liposarcoom vignette).

Figuur 3, een oncoprint (zie bijschrift figuur 2) van de liposarcoom patiënten in de Hartwig database, dit subtype heeft DNA -kenmerken die duidelijk te onderscheiden zijn van andere sarcoom subtypes.

Deze bevindingen hebben ertoe geleid dat er specifieke behandelingen ontworpen zijn voor CDK4 amplificatie tumoren (zie ook deze publicatie), zogenaamde CDK4 remmers. Deze studies en die uit Zweden laten zien dat er nog veel te leren is over deze zeldzame tumoren. WGS is de meest complete methode voor DNA-bepaling. Voor de huidige patiënten kan deze test dus zowel een andere behandeling betekenen maar ook dat patiënten niet behandeld worden als dat (nog) niet nodig is.

Voor onderzoek naar zeldzame tumoren is het belangrijk dat ziekenhuizen en landen beter gaan samenwerken om zoveel mogelijk DNA- en klinische data bij elkaar te brengen. Alleen bij datasets die groot genoeg zijn kunnen dit soort patronen goed worden bepaald. Zo kan de klinische toepasbaarheid van subtypering steeds beter getoetst worden. Hartwig Medical Foundation heeft zich de afgelopen 10 jaar zowel in Nederland als wereldwijd ingezet voor de beste behandeling voor patiënten. En dat blijven we doen.

Bronnen

https://nfk.nl/actueel/blog/verbeterde-kansen-voor-pati%C3%ABnten-met-een-primaire-tumor-onbekend

https://nkr-cijfers.iknl.nl