Pleidooi voor implementatie van gecombineerde whole genome en whole transcriptome sequencing in de klinische praktijk

Door: Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist, Bron: Precisie Oncologie Academie

Een internationaal panel bestaande uit 25 deskundigen met verschillende achtergronden heeft in december 2022 een artikel gepubliceerd waarin zij pleiten voor de implementatie van de combinatie van whole-genome sequencing (WGS) en whole-transcriptome sequencing (WTS), afgekort tot WGTS, in de oncologische patiëntenzorg.[1] Eerste auteur, prof. dr. ir. Edwin Cuppen (wetenschappelijk directeur Hartwig Medical Foundation), en coauteurs zien WGTS als een veelomvattende test voor de diagnostiek van vele tumortypen die in een keer net zo veel informatie oplevert als de cascade van multipele testen die tot nu toe gebruikt worden.  

Het artikel, dat online vrij beschikbaar is, rapporteert de uitkomsten van een uitgebreid consensusproces met de 25 experts. De auteurs geven een overzicht van beschikbare studies naar de implementatie van WGTS in zorgsystemen en van de klinische bewijsvoering voor de waarde van WGTS in de diagnostiek en behandeling van verschillende soorten kanker. Het artikel gaat ook uitgebreid in op de randvoorwaarden die verbonden zijn aan de invoering van WGTS in de dagelijkse praktijk.  

Kantelpunt bereikt 

De auteurs stellen dat het kantelpunt bereikt is waarop moleculaire tumorprofilering met WGTS zowel diagnostisch als economisch een meerwaarde vertegenwoordigt. De technieken die momenteel gebruikt worden zoals gerichte next-generation sequencing, whole-exome sequencing, karyotypering en FISH, kennen verschillende, vaak klinisch relevante beperkingen. WGTS heeft als voordeel dat het over een breed bereik actionable veranderingen identificeert en complexe biomarkers die inzicht geven in tumorkarakteristieken die relevant zijn voor een juiste diagnose. Vooral op het gebied van hematologische maligniteiten, sarcomen, pediatrische tumoren en verschillende andere tumortypen hebben onderzoeksresultaten laten zien dat WGTS kan zorgen voor stroomlijning van het testen en verbeteringen in de diagnostiek, risicostratificatie en patiëntenzorg. Onderstaande figuur, overgenomen uit het artikel, geeft een overzicht van de toepasbaarheid van de huidige methoden voor de diagnostiek en karakterisering van tumoren. De figuur laat zien dat WGTS in een keer alle tumorkenmerken meeneemt die anders alleen met een combinatie van meerdere, vaak tijdrovende technieken gedetecteerd zouden kunnen worden.  

Toenemend bewijs voor WGTS 

Tal van voorbeelden uit de recente literatuur onderbouwen de diagnostische meerwaarde van gecombineerde WGTS-analyses, niet alleen ten opzichte van de conventionele technieken maar ook ten opzichte van afzonderlijke genomische analysetechnieken. Waar WGS inzicht geeft in tal van genomische veranderingen, is WTS in staat om verschillen in genexpressie en de expressie van fusiegenen te detecteren. De klinische relevantie van WGTS kan worden geïllustreerd met de classificatie van risicogroepen op basis van genexpressie bij acute lymfatische leukemie (ALL) waarbij WTS aanvullend bewijs voor genfusies leverde wat met alleen WGS niet afdoende mogelijk was. In sommige instituten in de VS en Europa is de WGTS-benadering in de behandeling van ALL nu geïmplementeerd.  

Biopten en opslag in een biobank 

Vers ingevroren (FF) tumorbiopten vormen beter uitgangsmateriaal voor WGTS dan de formaline-gefixeerde in paraffine ingebedde (FFPE) weefselmonsters die routinematig verzameld worden in de huidige klinische praktijk. Het routinematig verzamelen van FF-monsters en gestandaardiseerde biobanking ervan vormen daarom vooralsnog logistieke en infrastructurele uitdagingen die wellicht met centralisatie deels opgelost kunnen worden. Hoewel WGS en WTS met succes gedaan zijn op FFPE-monsters, krijgen FF-monsters de voorkeur voor WGTS. Omgekeerd zijn FFPE-monsters van waarde voor de initiële diagnose op basis van histopathologische evaluatie, tumortypeclassificatie en stadiering. De auteurs zien als toekomstig scenario voor zich het verzamelen van afzonderlijke FFPE-monsters voor histologische doeleinden en FF-biopten voor moleculaire diagnostiek.  

Data-analyse en -verwerking  

Ook op het vlak van data-analyse, interpretatie en rapportage liggen er voor WGTS de nodige uitdagingen. Gespecialiseerde centra voor WGTS-diagnostiek kunnen hierbij helpen door het leveren van uitgebreide data-analyse en geautomatiseerde oplossingen voor klinische interpretatie, rapportage en dataopslag. Dit zal niet alleen de diagnostische efficiëntie en precisie verhogen maar ook de kosten en heterogeniteit van het testen verminderen. Voor het rapporteren van moleculaire uitkomsten zijn tools nodig die meer gericht zijn op klinische relevantie dan op het terug rapporteren van alle moleculaire uitkomsten.  

De auteurs signaleren dat voor effectieve implementatie van WGTS nationale richtlijnen en procedures ontwikkeld moeten worden over het informeren van patiënten en het verkrijgen van hun toestemming inzake incidentele bevindingen en hergebruik van data. 

Registratie-aspecten  

Goedkeuring van WGTS-oplossingen door registratie-autoriteiten zal waarschijnlijk de nodige uitdagingen bieden op het gebied van de validatie van WGTS versus bestaande ‘gouden standaarden’. Op WGTS gebaseerde geavanceerde biomarkers zoals mutatie-, expressie- en immuunprofielen zullen beschouwd moeten worden als zijnde van ‘laboratoriumkwaliteit’ totdat deze formeel klinisch gevalideerd zijn in goed gecontroleerde studies.   

Er zal tevens aandacht geschonken dienen te worden aan de mogelijkheid van incidentele bevindingen op kiembaanniveau waar counseling-, consent- en opt-out-procedures voor zullen moeten komen in lijn met bestaande wet- en regelgeving.  

Vergoeding en kosten-batenanalyse 

WGTS voor patiënten met kanker wordt in Europa niet op grote schaal vergoed, maar is in enkele landen al wel beschikbaar in speciale programma’s. In Nederland wordt moleculaire diagnostiek vooralsnog niet apart vergoed maar maakt het deel uit van ziektespecifieke DBC’s.  

Het blijkt nog lastig om een volledige gezondheidseconomische analyse van WGTS te maken. Tal van factoren, testtechnologie-, bio-informatica-, personeel- en infrastructuur gerelateerd, spelen een rol aan de kostenkant bij routinematige inzet van WGTS in de klinische praktijk. De belangrijkste uitdagingen om overall tot een gunstige gezondheidseconomische evaluatie te komen liggen echter aan de opbrengstenkant: welke monetaire waarde ken je toe aan de voordelen van WGTS, waaronder de waarde van experimentele behandelopties, duurzaamheid van de test en de testinfrastructuur en bijdragen aan een lerend zorgsysteem dat (dure) overbehandeling van toekomstige patiënten kan verminderen? 

Referentie 

1. Cuppen E, et al. JCO Precis Oncol 6:e2200245. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/PO.22.00245