Wat is de beste manier om een PIK3CA-mutatie te vinden voor het gebruik van alpelisib bij borstkanker?

Artsen en patiënten willen het nieuwe geneesmiddel alpelisib graag gebruiken. Onlangs heeft ook de commissie BOM een positief advies uitgebracht voor gebruik van alpelisib bij patiënten met een hormoongevoelige vorm van borstkanker. Om te weten of het medicijn gaat werken is het nodig om te weten of de tumor een PIK3CA-mutatie heeft. Hoe vinden we deze patiënten? Aan het woord is dr. Agnes Jager, internist-oncoloog in het Erasmus MC Kanker Instituut. Ze heeft als aandachtsgebied borstkanker.

Novartis, de producent van alpelisib, adviseert in de productinformatie om de patiënten voor alpelisib te selecteren door een gevalideerde test voor PIK3CA mutaties te laten verrichten. Deze testen detecteren niet altijd alle mutaties.  Whole Genome Sequencing (WGS) onderzoek van de tumor zou nagenoeg alle PIK3CA mutaties vinden.

alpelisib – image created using biorender.com

Wordt WGS door clinici ook aangevraagd om deze mutatie aan te tonen?

Agnes Jager: “Helaas nog niet. WGS op tumormateriaal detecteert nagenoeg alle PIK3CA mutaties die aanwezig zijn en daarmee kunnen in dit geval nog eens 10-15% extra borstkankerpatiënten geselecteerd worden die in aanmerking komen voor alpelisib. Daarnaast kunnen ook eventueel andere aanwezige mutaties aangetoond worden die van belang kunnen zijn voor (toekomstige) therapiekeuzes. Vooralsnog zal dat dan met name mogelijkheden voor behandeling binnen studieverband kunnen opleveren, maar juist dat is ook belangrijk omdat er steeds meer studies zijn die voorwaarden stellen aan de aanwezigheid van bepaalde mutaties in de tumor. Echter, de kosten van de mutatiestatus bepaling worden nog niet vergoed. Het eenmalig inzetten van WGS op primair tumor materiaal als patiënten gemetastaseerde ziekte hebben zou mijns inziens dus veel op kunnen leveren ook al omdat we dan meer studies naar Nederland zouden kunnen halen waarbij bepaalde mutaties voorwaardelijk zijn voor deelname.

Voor het gebruik van het medicijn moet een PIK3CA-mutatie worden aangetoond. Kan dat in het oorspronkelijke tumorweefsel van de borstoperatie of moet het op een biopt van een metastase?

“Dat kan zowel in de primaire tumor als in een metastase. Twee zaken zijn wel van belang. Allereerst de heterogeniteit van de primaire tumor, dat wil zeggen wisselende mutatiestatus binnen een borsttumor: een deel van de tumor met en een ander deel zonder PIK3CA mutatie bijvoorbeeld. Dit komt best met enige regelmaat voor. Het is echter aannemelijk dat dit ook voor uitzaaiingen geldt. Daarnaast kan de PIK3CA mutatie status in tumoren veranderen als gevolg van de gegeven behandeling. Hier zijn de eerste artikelen over verschenen en is van groot belang deze ontwikkelingen goed in de gaten te houden. Mocht dit vaak voorkomen dan kan niet volstaan worden met alleen WGS van de primaire tumor. Een logische stap zou dan zijn om naar aanwezige mutaties in het bloed te gaan kijken.

PIK3CA-mutatie kunnen dus ook in het bloed worden aangetoond?

“Zeker, in de bloedbaan kunnen tumorfragmenten circuleren. Deze kunnen informatie geven over de hoeveelheid tumorload, maar ook specifiek over de verschillende typen mutaties, dus naast PIK3CA bijvoorbeeld de ESR1 mutatie. We denken dat deze stukjes tumor afkomstig zijn van de actieve cellen en dus een goede afspiegeling zijn van het actieve deel van de kanker. Hopelijk gaat er steeds meer gebruik gemaakt worden van deze techniek omdat het naast prognostische waarde ook steeds meer waarde krijgt om te voorspellen of therapie al dan niet aanslaat, zoals bij de PIK3CA mutatie en alpelisib. Vooralsnog moet echter de PIK3CA mutatie aangetoond worden op tumorweefsel alvorens voor alpelisib in aanmerking te komen.”

Als een dokter of een patiënt WGS wil hebben, kan dat dan geregeld worden? Hoe? 

“Het kan technisch wel, maar het gebeurt in de praktijk nog niet vaak. Dat heeft te maken met de kosten van WGS die door een ziekenhuis op dit moment nog niet apart gedeclareerd kunnen worden. Er zijn gelukkig wel gesprekken gaande over de inzet en de bekostiging van complexe moleculaire diagnostiek inclusief WGS in de oncologie. Het Zorginstituut Nederland moet hierover voor eind maart 2021 een advies opstellen voor de Minister van VWS. Hopelijk wordt dus naast het bepalen van mutaties in een bepaald gen, bijvoorbeeld PIK3CA, meteen advies uitgebracht voor het inzetten van WGS voor het bepalen van meerdere mogelijk nu al relevante mutaties zoals de ESR1 mutatie”

Hoe kunnen we ervoor zorgen dat de patiënten die hiervoor in aanmerking komen die medicijnen krijgen?

“Zodra de medicijnen via de EMA zijn goedgekeurd, geldt dat ook voor Nederland. Echter, registratie en vergoeding zijn nog niet hetzelfde. De oncologen geven een advies over indicatiestelling via de Commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (CieBOM). Uiteindelijk bepaalt de overheid met de zorgverzekeraars of het betreffende geneesmiddel in het verzekerde pakket komt en tegen welke prijs. In de praktijk betekent dit dat een medicijn bij registratie nog niet altijd direct standaard beschikbaar is voor patiënten.”

Zou WGS naast een betrouwbare bepaling van een PIK3CA-mutatie nog andere voordelen voor een patiënt met borstkanker kunnen hebben?

“Ja; WGS levert ook andere informatie op. Helaas hebben we voor veel van de gevonden mutaties nog geen passend medicijn, maar er zijn gelukkig, ook in Nederland, wel meerdere studies waarbinnen patiënten behandeld kunnen worden om dit te onderzoeken. Helaas wordt er bij die studies vaak vanuit gegaan dat de mutatiestatus al bekend is en wordt dat dus beschouwd als reguliere zorg. Dat betekent dat we opdracht moet geven tot het uitvoeren van WGS zonder dat deze bepalingen voor borstkankerpatiënten bijvoorbeeld standaard vergoed worden. Dit is een extra argument om te proberen dit soort WGS-analyses op tumormateriaal in de vergoede zorg op te nemen, daar waar we met de beroepsgroep tot consensus zijn gekomen bij welke tumortypen en in welke fase dit een zinvolle bijdrage kan opleveren.”

Nieuw medicijn alpelisib op de markt

Het European Medicine Agency (EMA) heeft de specifieke PI3kinase inhibitor alpelisib onlangs goedgekeurd. Het wordt gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen en mannen met hormoongevoelige borstkanker die lokaal gevorderd is of naar andere delen van het lichaam is uitgezaaid. De CieBOM heeft hierover een positief advies uitgebracht. Alpelisib is sinds 1 jan 2021 onderdeel van het verzekerde pakket voor patiënten die niet zijn voorbehandeld met een CDK4/6-remmer. Op dit moment vinden er nog gesprekken plaats over de vergoeding van alpelisib voor de patiëntenpopulatie die al wel een CDK4/6-remmer hebben gehad.