Complete DNA-test en algoritme als basis voor inclusie in fase I-studies bij uitgezaaide kanker

Auteur: Frank van Wijck. Bron: Oncologica juni 2022

Het Erasmus MC Kanker Instituut ontwikkelt samen met Hartwig Medical Foundation een algoritme dat kan worden toegepast als automatische beslishulp om de beste behandeling te kiezen voor patiënten met uitgezaaide kanker, waarvoor geen reguliere behandelopties zijn. Dat is in dit geval een klinische studie, met een experimenteel medicijn of behandeling. Onderdeel van het onderzoek is een complete DNA-test op basis van Whole Genome Sequencing (WGS). Verpleegkundig specialisten Andrea van Puffelen en Diane van der Biessen van het Erasmus MC in Rotterdam spelen in dit onderzoek een belangrijke rol.

ACTIN is het algoritme (Algorithmic Cancer Treatment In the Netherlands) dat klinische en andere relevante kenmerken van de patiënt met uitgezaaide kanker analyseert samen met de genetische gegevens uit de complete DNA-test. Het Erasmus MC Kanker Instituut en Hartwig Medical Foundation voeden het algoritme met de in- en exclusiecriteria van alle klinische studies van de afdeling interne oncologie van het Erasmus MC Kanker Instituut. Hiermee kan worden bepaald of de patiënt mee kan doen aan een van die studies.

“Ruim een jaar geleden zijn we begonnen met de opzet van het onderzoek waarvoor Hartwig Medical Foundation ons benaderde”, vertelt projectleider Van Puffelen. Toen de samenwerkingsovereenkomst was getekend en alle administratie en toestemmingen in het kader van wet- en regelgeving en de medisch-ethische toetsingscommissie achter de rug waren, konden we in augustus vorig jaar beginnen met de inclusie van patiënten en de ontwikkeling van het algoritme.”

Compleet beeld

Het ACTIN-onderzoek bouwt voort op een project voor uitbehandelde patiënten, dat het Erasmus MC Kanker Instituut met Hartwig Medical Foundation was gestart. “Wij regelden als verpleegkundig specialisten die bioptafname voor de complete DNA-test en alles daaromheen”, vertelt Van der Biessen. “Daaraan is nu dus het ACTIN-project toegevoegd. De patiënt gaf al toestemming voor de afname van het biopt en bloed en moet voor het delen van klinische data nu ook expliciet toestemming geven voor ACTIN. Samen met de genetische data uit de complete DNA-test gebruiken we de klinische data in het algoritme en in nader onderzoek.  Als de patiënt niet mee wil doen aan ACTIN, kunnen we nog wel een complete DNA-test doen. De meeste patiënten willen graag meedoen. In de eerste plaats natuurlijk voor de mogelijkheden die het hen zelf kan bieden, maar ook omdat ze willen bijdragen aan de ontwikkeling van de wetenschap.”

Bij het advies over de behandeling houden we goed rekening met de vraag wat de patiënt wel en niet wil. “Er zijn bijvoorbeeld patiënten die zeggen per se geen chemotherapie te willen”, zegt Van der Biessen. “Dan kun je dat meenemen. Maar we nemen dan ook de tijd om uit te zoeken of de patiënt een realistisch beeld heeft van chemotherapie.”

Precies dat is dus een essentieel onderdeel van de rol van de verpleegkundig specialisten in het traject: een compleet beeld krijgen van de patiënt en zijn of haar wensen. “De arts houdt zich bezig met het medische aspect”, vertelt Van Puffelen. “Wij weten hoe fit de patiënt nog is en hoe die er mentaal voorstaat. En we doen ook aan verwachtingsmanagement.”

Verwachtingsmanagement heel essentieel

Het belang van verwachtingsmanagement kun je niet onderschatten, stelt Van der Biessen: “Uit het onderzoek komt ook wel eens de conclusie dat er geen optie is voor een behandeling. De patiënt heeft dan geen DNA-afwijking waarop kan worden ingegrepen of er bestaat voor de gevonden afwijking nog geen trial of medicatie. De studie geeft mensen toch het gevoel dat we nog iets kunnen doen om hun leven te verlengen en dat blijkt dan niet altijd het geval te zijn. Het is dus zaak dat we ze een goed beeld geven van wat ze te wachten staat.”

Van Puffelen vult aan: “We moeten het verhaal over ACTIN dus goed uitleggen. Op zich zijn zaken als big data en algoritmen al niet zo onbekend meer, dat snappen mensen vaak wel. Maar in de zorg is het voor velen toch nog vrij nieuw. Daarom nemen wij de tijd voor uitleg over het biopt, over de complete DNA-test en over het delen van de patiëntdata om tot het totaalbeeld en de mogelijk daarbij passende behandeling te komen. De uitleg is vooral gefocust op de opties en op wat nodig is om daarvan gebruik te kunnen maken, maar natuurlijk komt het privacy-aspect ook goed aan bod.”

Als het algoritme werkt dan kunnen we een aantal stappen in één keer nemen. Dat scheelt veel tijd, wat voor een uitbehandelde patiënt erg belangrijk kan zijn. Van der Biessen: “Er gaat toch nu wel een week of anderhalf overheen, na afname van het biopt, voordat de data uit de complete DNA-test beschikbaar zijn en kunnen worden besproken in een Molecular Tumor Board (MTB). Een MTB is een overlegvorm waarin medisch specialisten op het gebied van moleculaire diagnostiek patiënten bespreken op basis van het moleculair profiel van hun tumor. Dit zijn bijvoorbeeld medisch oncologen, longartsen, klinisch moleculair biologen in de pathologie (KMBP), pathologen en klinisch genetici.

Dan moet de patiënt ook nog het proces doorlopen om te worden geïncludeerd in een trial als die er voor hem is. En voor deze patiënten kan zo’n periode echt het verschil maken. Iemand kan in een ander ziekenhuis al een optie voor een onderzoek hebben. Dan moet hij de uitkomst van ons onderzoek toch weer meewegen. En als die uitkomst uitwijst dat dat onderzoek voor hem geen waarde heeft, moeten we dat ook vertellen. In ieder geval blijft de uiteindelijke beslissing natuurlijk bij de patiënt, die moet zelf kiezen.” Van Puffelen: “Als we verder in het traject zijn is het de bedoeling dat we niet alleen onderzoeken in ons ziekenhuis overwegen voor de patiënt, maar ook onderzoeken in andere centra. Zover zijn we nu nog niet, daarvoor moeten we eerst een samenwerking aangaan met andere ziekenhuizen. Als het zover is, wordt deze communicatie nog veel belangrijker natuurlijk.”

Hulp voor eigen onderzoek

Van der Biessen: “Voor de patiënt is het waardevol dat hij de uitkomsten van onderzoek; de complete DNA-test en van het algoritme, ook zelf krijgt. Er zijn immers patiënten die ook zelf uitzoeken of elders in het land of in het buitenland studies lopen waarvoor ze eventueel in aanmerking komen. De uitslag van ons onderzoek helpt ze om dat gerichter te doen. Maar als dan blijkt dat er een bijzondere behandeling is in bijvoorbeeld de Verenigde Staten, dan moeten ze daar wel zelf werk van maken.”

Hierbij tekent Van der Biessen aan dat dit wel een grote inspanning is voor een kleine kans. “Het gaat in veruit de meeste gevallen om fase I-studies”, zegt ze. “Studies dus waarvan de uitkomst nog echt onzeker is. Als het om fase II-studies gaat, zijn al wat meer data beschikbaar en kan de patiënt dus wat meer verwachten. Maar dan nog: een middel dat succesvol blijkt in de behandeling voor tumortype A geeft nog geen garantie op effectiviteit voor tumortype B. En dan zijn er ook nog de patiënten met PTO, Primaire Tumor Onbekend. In hun geval is sprake van nog minder data om op te varen. Toch kan ook hier de complete DNA-test vaak richting geven aan wat de primaire tumor kan zijn en welke behandelopties er zijn, zodat we alsnog een behandeltraject in gang kunnen zetten. Of we vinden een ander aangrijpingspunt voor een afwijking in de tumor waar gericht medicatie voor beschikbaar is of een klinische studie waarin ze toch kunnen worden geïncludeerd. Maar ook hier geldt dus: verwachtingsmanagement is heel belangrijk.”

Volledig en objectief

De eerste indruk van beiden is dat ACTIN een goede stap voorwaarts is in de behandelmogelijkheden voor patiënten met uitgezaaide kanker. “De complete DNA-test geeft effectievere diagnostiek en de koppeling aan het algoritme biedt vervolgens extra mogelijkheden”, zegt Van der Biessen. Van Puffelen vult aan: “Het gaat om patiënten die in principe uitbehandeld zijn. Als artsen en verpleegkundig specialisten weten we wel welke trials lopen in ons ziekenhuis. We kunnen dus een goede inschatting maken van de vraag of patiënten voor één daarvan in aanmerking komen. Je wilt de beslissing daarover echter niet van de kennis van een beperkt aantal personen op basis van een inschatting laten afhangen. Met ACTIN evalueren we uiteindelijk alle opties, onafhankelijk en objectief. De uitkomst van ACTIN, namelijk de mogelijk geschikte behandelopties, wordt vervolgens weer besproken in het molecular tumor board. Dit blijft belangrijk, want niet alle klinische bevindingen zijn te vangen in data. Het behandelteam en de patiënt moeten uiteindelijk besluiten of een eventuele behandeling daadwerkelijk de beste optie is.“

Het algoritme geeft niet alleen duidelijkheid maar ook snelheid, stelt ze: “Als bijvoorbeeld het hemoglobine- of het albuminegehalte te laag is voor een specifieke trial, kan de patiënt niet worden geïncludeerd in die trial, maar komt hij mogelijk wel in aanmerking voor een andere trial waar die voorwaarde niet geldt. Met het algoritme kom je er veel sneller achter of een patiënt voldoet aan de in- en exclusiecriteria van de verschillende studies. Dat is waar we met ACTIN aan bouwen. In eerste instantie om patiënten te includeren in studies die binnen het Erasmus MC lopen dus, zoals ik al stelde. Maar uiteindelijk zou het mooi zijn om dit ook uit te breiden naar andere centra en ook beschikbaar te maken voor patiënten die nog reguliere behandelopties hebben.”

De toekomst

Het verhaal van Van Puffelen en Van der Biessen maakt duidelijk dat de combinatie van de complete DNA-test en ACTIN nog in ontwikkeling is. “Hoe groot de waarde in de klinische praktijk zal blijken te zijn, kunnen we nu nog niet zeggen”, zegt Van Puffelen. “Maar het is wel al duidelijk dat deze manier van werken – met data en algoritmen tot een behandeloptie komen die de arts met de patiënt kan bespreken – steeds meer invloed krijgt op de zorg. Het algoritmesysteem moet nog veel leren, maar zal uiteindelijk beter worden dan de mens.” Van der Biessen vult aan: “Dat is ook logisch als je bedenkt dat je niet van alle lopende studies alle in- en exclusiecriteria kunt kennen.”

Het waardevolle van ACTIN is dat het die kennis bij elkaar brengt, automatisch reviewt en daarmee terugbrengt tot een mogelijke behandeling voor de individuele patiënt. Het uiteindelijke doel is om de meest passende behandeling voor alle patiënten, maatwerk dus. De rol van Van Puffelen hierbij als projectleider is zorgen dat alle data goed in het systeem terechtkomt en door het algoritme correct kan worden geïnterpreteerd, met behulp van een samengesteld team van onder andere ICT-ers, ook artsen en pathologen. “Dat is nu nog veel werk”, zegt ze, “maar het zal uiteindelijk veel werk gaan schelen. Met de verwachting dat we een betere match tussen patiënt en behandeling kunnen maken. Belangrijk hierbij is dat we ook oog hebben voor de ethische aspecten die hierbij komen kijken. Op welk moment ga je het inzetten? Wat is de plaats van deze diagnostiek en van het algoritme in het behandeltraject? Het gaat immers vaak om bevindingen waarvoor nog geen reguliere behandeling bestaat. En de patiënt komt pas in aanmerking voor zo’n experimentele behandeling in studieverband als hij het reguliere behandeltraject heeft doorlopen. Met die ethische aspecten hebben we nu in de projectfase nog niet direct te maken, maar we discussiëren er al wel over. In het algoritme worden veel keuzes gemaakt, maar je maakt ook al een keuze op het moment dat je besluit het algoritme in te zetten. Daar moet je je wel bewust van zijn.”

In het kort

Het Erasmus MC Kanker Instituut ontwikkelt samen met Hartwig Medical Foundation een algoritme, dat kan worden toegepast als automatische beslishulp om de beste behandeling te kiezen voor patiënten met uitgezaaide kanker, waarvoor geen reguliere behandelopties zijn. Dat is in dit geval een klinische studie, met een experimenteel medicijn of behandeling. Onderdeel van het onderzoek is een complete DNA-test op basis van Whole Genome Sequencing (WGS). Verpleegkundig specialisten Andrea van Puffelen en Diane van der Biessen van het Erasmus MC begeleiden de patiënten en zorgen dat alle data goed in het systeem terechtkomt en door het algoritme correct kan worden geïnterpreteerd.

Andrea van Puffelen en Diane van der Biessen
Andrea van Puffelen en Diane van der Biessen werken allebei als verpleegkundig specialist op de afdeling interne oncologie van het Erasmus MC Kanker Instituut in Rotterdam, met als aandachtsgebied fase I-studies. Van Puffelen is recent gestart met een promotietraject, waarvan ACTIN onderdeel uitmaakt. 
Van der Biessen heeft hierbij speciale belangstelling voor patiënten met PTO. Zij is in 2018 gepromoveerd op onderzoek naar fase I-onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde of vergevorderde kanker, in goede conditie, zonder behandelopties of met behandelopties die weinig effect en/of veel bijwerkingen hebben, en die een sterke behandelwens hebben. 
Meer informatie over het algoritme ACTIN en de samenwerking met Erasmus MC Kanker Instituut in onderzoek naar de toepassing ervan voor patiënten met gemetastaseerde kanker is te vinden in het artikel 'Proef met automatische beslishulp voor behandeling uitgezaaide kanker'.