De rol van organoïden en Whole Genome Sequencing in precisieoncologie

Organoïden kunnen helpen bepalen welke patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom reageren op chemotherapie en welke doelgerichte therapieën klinische potentie hebben, blijkt uit de OPTIC-studie waarop Lidwien Smabers (nu werkzaam als ANIOS interne geneeskunde in het Diakonessenhuis) in maart promoveert. Aanvullend onderzoek toont aan dat Whole Genome Sequencing (WGS) het aantal patiënten met behandelbare biomarkers verdubbelt ten opzichte van standaard diagnostiek, en de combinatie met organoïd-testen brengt precisieoncologie dichterbij.

Door Frank van Wijck, wetenschapsjournalist 

Voorspellen van effect van behandeling

Op basis van de prospectieve multicenter OPTIC-studie¹ (Organoids to Predict Treatment response In mCRC) met 232 patiënten in vijf Nederlandse ziekenhuizen, concludeert Smabers dat toepassing van patient-derived organoiden het mogelijk maakt om met grote precisie te voorspellen welke patiënten wel of geen positief effect zullen hebben van behandeling met chemotherapie. “Dit betekent dat onnodige behandelingen en bijwerkingen kunnen worden voorkomen”, vertelt ze. “De resultaten zijn veelbelovend. Maar een interventiestudie moet nog aantonen dat dit zich ook vertaalt in betere uitkomsten voor de patiënt. Daarnaast moet het kweekproces worden versneld. Daarvoor wordt onderzocht of met een kleiner aantal organoïden hetzelfde resultaat kan worden bereikt.”

Soms duurt het slechts dagen voordat de organoïden groeien, soms weken. “Het kweeksucces is van diverse factoren afhankelijk en is tijdens de studie aanzienlijk verbeterd van 22 maar 75%”, zegt Smabers. “De tijd van biopsie naar kweken moet zo kort mogelijk zijn. Het type medium met groeifactoren, voedingsstoffen en stoffen die celdood tegengaan is van invloed, net als de hoeveelheid en kwaliteit van het afgenomen weefsel. De ervaring van degene die het weefsel afneemt en degene die de organoïden kweekt speelt eveneens een rol. Maar het ligt ook aan karakteristieken van de tumor zelf. In aanvullend onderzoek bleken colorectale tumoren met veel slijmvorming of uitzaaiingen in de buikwand minder goed te groeien’

De rol van Whole Genome Sequencing

In tweede instantie is besloten om binnen deze studie onderzoek te doen naar de toegevoegde waarde van Whole Genome Sequencing (WGS) bij 96 patiënten².  Smabers: “De laatste jaren zijn meer doelgerichte therapieën beschikbaar gekomen als alternatief voor chemotherapie. Effectieve toepassing hiervan vraagt om bredere diagnostiek. Op dit moment worden alleen een beperkt aantal vooraf bepaalde biomarkers getest, zoals mutaties in KRAS, NRAS, BRAF en microsatelliet-instabiliteit (MSI), maar met WGS wordt het volledige genoom in kaart gebracht en daarmee worden behandelopties niet meer over het hoofd gezien. Onze onderzoeksvraag was hoeveel nieuwe biomarkers voor behandeling we vinden vergeleken met de beperkte huidige diagnostiek, en bij hoeveel patiënten dit resulteert in doelgerichte behandeling.”

Met WGS werden nieuwe biomarkers gevonden die nu nog niet als basis voor behandeling worden benut. Smabers: “Deze hebben we in multidisciplinair overleg besproken, met de vraag of de patiënt hiermee in aanmerking kwam voor behandeling, ofwel geregistreerd ofwel in studieverband, met kans op een positief behandeleffect. Vervolgens hebben we de organoïden met een aantal van deze biomarkers getest op de bijbehorende behandeling, om te onderzoeken of de tumor er ook daadwerkelijk op reageert.”

Significante verbetering

Het leidde tot een interessante uitkomst. Het aantal patiënten bij wie een nieuwe behandelbare biomarker werd gevonden, bedroeg tachtig procent tegen veertig tot vijftig procent bij de traditionele diagnostiek. “Meer patiënten komen hiermee dus in aanmerking voor een doelgerichte behandeling op maat”, zegt Smabers. “Het aantal patiënten dat doelgerichte behandeling kreeg, steeg van 11 naar 24 procent. Dit is een belangrijke stap naar precisieoncologie.”

De aanvullende test met organoïden toonde duidelijk welke DNA-afwijkingen wel of niet tot een goede respons op doelgerichte therapie leidden. “Organoïden zijn dus ook vooraf te gebruiken om te testen welke behandelingen in ontwikkeling de meeste potentie hebben, en welke niet”, zegt Smabers. 

Toekomstverwachting

Er komt steeds meer aandacht voor breder testen, stelt Smabers. “In het UMC Utrecht is de stap naar het gebruik van een uitgebreider 500 genenpanel al gezet”, zegt ze. “Dit zal steeds meer worden toegepast en daarmee zal het ook goedkoper worden. WGS is inmiddels vergoed voor patiënten voor wie geen toereikende behandelopties beschikbaar zijn, zoals mensen met bepaalde zeldzame of moeilijk behandelbare tumoren. 

Het is duidelijk dat we de stap moeten zetten van losse testen na elkaar naar één geïntegreerde test vroeg in het behandelproces. Ook op die wijze kunnen kosten worden bespaard, omdat niet steeds opnieuw hoeft te worden getest. WGS geeft in één keer antwoord op alle relevante vragen, dus kan sneller en gerichter worden behandeld.”De belangrijkste vervolgstap is nu het bewijs leveren dat deze uitgebreide diagnostiek patiëntuitkomsten daadwerkelijk verbetert. “Per individuele biomarker gaat het weliswaar om kleine aantallen en niet elke biomarker zal tot succesvolle behandeling leiden, maar we verwachten dat het cumulatieve effect van WGS substantieel is voor patiënten met gemetastaseerd CRC”, besluit Smabers .

Meer informatie 

1. Smabers L, Wensink G, Verissimo C et.al. Patient-derived organoids predict treatment response in metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2025;31(23):5015-26.
2. Smabers L, Nienhuis H, De leng W et.al. Clinical implications of whole genome sequencing in metastatic colorectal cancer.  Oncogene 025;44(48):4686-98.