Eenmalige WGS-analyse van uitzaaiing volstaat in de meeste gevallen

DNA-analyse van de tumor is van cruciaal belang voor het vaststellen van behandelopties voor patiënten met uitgezaaide kanker. Maar hoe vaak moet deze procedure tijdens het verloop van de ziekte worden herhaald? In heel veel gevallen volstaat één volledige DNA-analyse door middel van whole genome sequencing (WGS), concludeert onderzoeker Joris van de Haar (divisie moleculaire oncologie en immunologie, Nederlands Kanker Instituut).

Moleculaire DNA-diagnostiek in de oncologie wordt steeds belangrijker. “Begrijpelijk”, zegt Van de Haar, “want behandelaars krijgen steeds meer behandelopties tot hun beschikking die aansluiten op specifieke veranderingen in het tumor-DNA. Deze veranderingen noemen we biomarkers. Dit leidt vanzelfsprekend tot de vraag op welk moment het tumor-DNA het best in kaart kan worden gebracht. En vervolgens tot de vraag of dit verderop in het behandeltraject van de patiënt al dan niet moet worden herhaald omdat een tumor steeds verandert. Het liefst doe je het zo vroeg mogelijk in het traject van de behandeling van uitgezaaide kanker om direct alle behandelopties voor een patiënt in beeld te krijgen. Maar over de vraag of deze informatie in een later stadium nog compleet is omdat er biomarkers bij zouden kunnen komen of verdwijnen en of de test later dus herhaald zou moeten worden, bestaat veel discussie.”

De standaard handelwijze nu is dat alleen naar een selecte set genen wordt gekeken door middel van een beperkte panel sequencing. Namelijk die genen waar frequent afwijkingen in worden gevonden waarvoor behandelingen zijn goedgekeurd binnen een bepaald tumortype. Van de Haar: “Het in kaart brengen van het complete tumor-DNA om te zien of er wellicht toch nog andere behandelopties zijn, werd tot voor kort alleen in studieverband gedaan op het moment dat de patiënt is uitbehandeld. Het gevolg daarvan kan zijn dat eerder in het behandeltraject een afwijking in het DNA is gemist waarvoor wel een behandeling beschikbaar was. De patiënt kan dan tegen de tijd dat die afwijking wél wordt geconstateerd al in te slechte conditie zijn om de behandeling nog aan te kunnen. Zo kun je bijvoorbeeld een zeldzame variant, zoals een NTRK-fusie, missen terwijl daarvoor wel effectieve medicatie beschikbaar is. Vind je zo’n variant pas in een later stadium, op het moment dat pas het hele DNA in kaart wordt gebracht, dan denk je als behandelaar toch: dat had ik eerder willen weten.”

Stappen in het proces van de complete DNA-test met whole genome sequencing

Onderzoek

Een onderzoeksgroep onder leiding van Van de Haar bestudeerde de WGS-gegevens van 231 patiënten met een representatieve verscheidenheid aan gemetastaseerde solide maligniteiten waarbij in de loop van de ziekte meerdere tumor biopten zijn geanalyseerd. Binnen het biopsie-interval (6,4 maanden) ontvingen patiënten één of meerdere lijnen van standaardbehandelingen. Hierbij waren alle belangrijke behandelingsmodaliteiten breed vertegenwoordigd. De biomarkers voor de standaardbehandelingen die aangrijpen op DNA-veranderingen en voor mogelijke deelname aan klinische onderzoeken konden worden geïdentificeerd in respectievelijk 23 en 72 procent van de patiënten in het eerste biopt. Vergelijking met het tweede biopt liet zien dat nagenoeg alle biomarkers op een later moment nog steeds aanwezig waren (99 en 94% respectievelijk). Een tweede WGS-analyse identificeerde bovendien bij 91 procent van de patiënten geen aanvullende biomarkers voor deelname aan klinische onderzoeken.

“De conclusie is dat een enkele WGS-analyse van een uitzaaiing over het algemeen voldoende is om DNA-biomarkers voor standaardbehandelingen en behandelmogelijkheden voor onderzoek te identificeren”, zegt Van de Haar. “Hoewel ook onze analyses bevestigen dat een tumor continu verandert, blijkt het echter wel de algemene regel dat er slechts een beperkte evolutie is van de DNA-afwijkingen die de behandelopties voor uitgezaaide kanker bepalen. Een bevinding die belangrijke klinische consequenties heeft. Uiteraard zien we ook een aantal situaties waarbij dit anders lijkt te zijn. Aanvullende toekomstige onderzoeken zijn nodig om deze uitzonderingen op de regel goed in kaart te brengen.”

Discussie over kosteneffectiviteit

Panel-gebaseerde DNA diagnostiek wordt steeds duurder. Het is ook complex om het ontwerp actueel te houden naarmate er meer genetische afwijkingen behandelbaar worden, terwijl complete DNA-diagnostiek door middel van WGS steeds goedkoper wordt. Al enige tijd speelt daarom de discussie of WGS een kosteneffectief en mogelijk beter alternatief is voor panels. “Afgezien van de kwaliteit van zorg en het optimale tijdstip van DNA-diagnostiek wordt de vraag hoe vaak je deze procedure moet herhalen dus ook vanuit kostenoogpunt steeds relevanter”, zegt Van de Haar. ”Minder vaak is goedkoper. Dit is in de discussie over de vraag wanneer complete DNA-diagnostiek kosteneffectief is steeds belangrijker geworden.”

Als duidelijk is dat dit waardevol én kosteneffectief is, en als de behandelpraktijk hieraan wordt aangepast, betekent dit een grote revolutie in de klinische praktijk, stelt Van de Haar. “Het zal niet alleen direct een gevolg hebben voor de patiëntenzorg”, verduidelijkt hij. “Het zal ook leiden tot een enorme dataset die kan worden aangewend voor onderzoek om bijvoorbeeld vast te stellen waarom een bepaalde behandeling wel of niet effectief is in een individuele patiënt. Van die dataset kunnen we dus leren hoe we bestaande medicijnen bij toekomstige patiënten effectiever en goedkoper in kunnen zetten. Het belang voor de patiënt zal dus – zeker op termijn – heel groot zijn. Natuurlijk wordt dan snel gezegd: plak er eerst maar eens een getal op wat we er precies aan zullen gaan hebben. Maar op die vraag kunnen we natuurlijk pas een exact antwoord geven op het moment dat we die dataset daadwerkelijk tot onze beschikking hebben en we de achterliggende biologie kunnen gaan doorgronden. Er is dus ook ondernemerschap voor nodig om deze belangrijke stap gezamenlijk te kunnen zetten. Maar dat complete DNA-diagnostiek in de oncologie enorme potentie heeft om dingen beter te kunnen doen, daarover is iedereen het inmiddels wel eens.”

Invoering haalbaar

Het is dus niet zo vreemd dat de vraag of en wanneer WGS moet worden ingevoerd al geruime tijd inzet is van politieke discussie. “Het onderzoek dat wij nu hebben gedaan, gaat die discussie niet beëindigen”, zegt Van de Haar nuchter. “Maar de pers pakt het wel op. En dat betekent dat dit onderzoek in ieder geval een constructieve bijdrage levert aan de discussie. Het sluit ook aan bij de doelstellingen van Hartwig Medical Foundation, die in Nederland de infrastructuur heeft ontwikkeld om toepassing van WGS voor complete DNA-diagnostiek bij kankerpatiënten mogelijk te maken. Op basis daarvan kunnen we nu zeggen dat invoering ervan praktisch haalbaar is, en daarmee loopt Nederland echt voorop in de wereld. De stichting bood ook financieel en organisatorisch ondersteuning om ons onderzoek mogelijk te maken. De database, die gratis toegankelijk wordt gemaakt door hen voor wetenschappelijk onderzoek, vormde tevens de basis voor ons onderzoek.”

Meer informatie

• Joris van de Haar et al, ‘Limited evolution of the actionable metastatic cancer genome under therapeutic pressure’, Nature Medicine 9 augustus 2021
• Rapport ‘WGS in kanker diagnostiek- Betaalbaar Beter’
• Persbericht Antoni van Leeuwenhoek
• Alles over de complete DNA-test: OncoAct.nl
• Andere publicaties van studies uitgevoerd op basis van de Hartwig Medical Database