Therapie-succes voorspellen op basis van genexpressie 

Naast Whole Genome Sequencing van DNA, doet Hartwig Medical Foundation Whole Transcriptome Sequencing van RNA. Onderzoekster Marjolein Lansbergen maakte hier gebruik van voor haar onderzoek naar alvleesklierkanker en zag een duidelijke relatie tussen genexpressie en gevoeligheid van de tumor voor therapie. 

Door Laura Nederveen

“We deelden de tumoren in op basis van genexpressie-profiel. Bij de ene groep sloeg de therapie duidelijk beter aan dan bij de andere,” vertelt Marjolein Lansbergen. Lansbergen is als PhD-student verbonden aan de afdeling Medische Oncologie en het Center of Experimental and Molecular Medicine bij het Amsterdam UMC en het Cancer Center Amsterdam. Zij doet onderzoek naar uitgezaaide alvleesklierkanker onder leiding van internist-oncoloog Hanneke van Laarhoven en moleculair bioloog Maarten Bijlsma. De therapie waar ze op doelt is FOLFIRINOX, een veelgebruikte combinatie-chemotherapie bij deze vorm van kanker. “Het is over het algemeen de beste therapie, maar lang niet iedereen heeft er baat bij,” vertelt Lansbergen. Voor de therapiekeuze is het belangrijk om te kunnen voorspellen bij welke patiënten de behandeling aan zal slaan. 

De gevoeligheid van een tumor voor chemotherapie hangt niet alleen af van mutaties op DNA-niveau. Genexpressie op mRNA-niveau speelt juist een grote rol. Dit bepaalt welke genen actief zijn en hoe de cel functioneert en reageert op zijn omgeving – en dus ook hoe de cel reageert op therapie. Elk celtype en elke tumor heeft zijn eigen genexpressie-profiel. Door die profielen met elkaar te vergelijken, kunnen ze worden onderverdeeld in RNA-subgroepen. Lansbergen wilde graag weten welke indeling het succes van de chemotherapie het beste voorspelt. Zo kunnen verschillende groepen patiënten onderscheiden worden op basis van hun genexpressie-profiel. 

Voor hun studie lieten Lansbergen en haar collega’s weefselmonsters afnemen bij patiënten vóór de FOLFIRINOX-behandeling. Dit gebeurde in het kader van de CPCT-02 studie, een groot dataverzamelonderzoek. Ook werd de tumorgrootte gevolgd met CT-scans en werd gekeken naar de overleving. De weefselmonsters gingen naar Hartwig Medical Foundation voor Whole Transcriptome Sequencing. Met de resulterende mRNA data probeerde Lansbergen verschillende gangbare RNA-subgroepindelingen uit. “Uiteindelijk bleek de indeling tussen zogenaamde klassieke en basaal-achtige tumoren het beste aan te sluiten bij onze data,” vertelt Lansbergen. Basaal-achtige (of basal-like) tumoren zijn doorgaans agressiever dan klassieke tumoren en lijken op de basaal-achtige tumoren bij borstkanker en blaaskanker.   

“We zagen een duidelijk verschil in levensverwachting en tumorafname tussen de twee groepen,” zegt Lansbergen. Van de patiënten met een FOLFIRINOX-behandeling leefden degenen met klassieke tumoren langer dan die met basaal-achtige tumoren. Ook stopten klassieke tumoren vaker met groeien dan basaal-achtige tumoren. “Het is mooi dat we dat aan hebben kunnen aantonen,” vertelt Lansbergen enthousiast.  

Een belangrijk gen dat verschillend tot expressie kwam, was GATA6. Dit gen kan niet alleen op RNA-niveau worden gemeten maar ook op eiwitniveau, met een immunohistochemische GATA6-kleuring. Lansbergen: “GATA6 is een bekende marker die bij de klassieke groep tumoren hoort. We zagen dat patiënten met veel GATA6-eiwit inderdaad langer leefden met FOLFIRINOX dan patiënten met weinig GATA6.” 

Bij uitgezaaide alvleesklierkanker kan een relatief eenvoudige eiwitkleuring dus laten zien tot welke RNA-subgroep een tumor behoort. Zo kan de effectiviteit van de behandeling worden voorspeld. Lansbergen: “Met deze studie laten we zien dat genexpressie-profielen patiënten kunnen helpen bij het maken van een behandelingskeuze. Hopelijk draagt dit bij aan een langere overleving en minder bijwerkingen.” 

Dit onderzoek is onlangs open access gepubliceerd in Translational Research.  

Hartwig Medical Foundation heeft een database opgebouwd met onder andere RNAseq data van meer dan 3000 patiënten. Dit omvat ook de data die gebruikt is voor bovenstaand onderzoek. Een overzicht van alle beschikbare data vind je op de website van Hartwig, waarbij geselecteerd kan worden op allerlei specificaties zoals primaire tumor en type behandeling. Een voorbeeldweergave van dit data-overzicht is hieronder afgebeeld. Deze tool is ontwikkeld met steun van KWF.