We moeten als pathologen actief de samenwerking zoeken 

Wat zijn de ervaringen van pathologen met Whole Genome Sequencing (WGS)? Maken ze gebruik van deze complete DNA-test en zo ja, wat vinden ze ervan? We gingen in gesprek met prof. Vincent Smit, afdelingshoofd Pathologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).  

Zet u WGS in in de reguliere diagnostiek in het LUMC? 

Vincent Smit: “WGS is een nieuw stuk ‘gereedschap’ in ons arsenaal van aanvullende bepalingen bij de weefseldiagnostiek van kankerpatiënten. Naast de klassieke Haematoxyline en Eosine (HE) coupe (morfologie), immunohistochemie (IHC) en Next Generation Sequencing met (grote) DNA en RNA panels is WGS nu ook beschikbaar gekomen voor patiënten met uitgezaaide kanker waarbij we niet weten waar primair de ziekte is begonnen. Dus bij mensen met een zogenaamde Primaire Tumor Onbekend (PTO). Indien het uitgebreide weefselonderzoek geen uitsluitsel geeft over waar de kanker vandaan komt, maken we ook  in Leiden gebruik van deze nieuwe analyse. 

Belangrijk om te weten is dat hiervoor een ingevroren biopt noodzakelijk is en een buisje bloed. In de reguliere zorg is dat zeker geen standaard werkwijze, zodat vaak een nieuw biopt dient te worden genomen. Het voordeel van WGS bij deze patiënten is dat er een algoritme aan is gekoppeld dat een moleculaire predictie geeft over primaire origine en dat mogelijke behandelbare targets ook worden bepaald.”  

Invriezen van biopten en standaardpraktijk 

“In veel UMC’s is het gebruikelijk een stukje tumor in te vriezen als er voldoende weefsel bij een operatie of biopt beschikbaar is. Dit is dan altijd beschikbaar voor deze analyse”. Smit gaat verder: “Eigenlijk vind ik dat we als pathologen bij een operatie van een zichtbare grote tumor dat standaard zouden moeten doen. Dan kun je op een later moment altijd WGS doen, mocht dat nodig zijn. Ik realiseer me goed dat dit geen standaard werkwijze is binnen de meeste regionale PA-laboratoria. Het vereist een zekere mate van infrastructuur en logistieke organisatie van afhandelen van ‘vers’ materiaal. In de regionale ziekenhuizen lijkt dat niet altijd haalbaar.  

Bij het afnemen van een biopt vind ik overigens wel dat je eerst een goede weefseldiagnose moet proberen te stellen. Ik ben zeker geen voorstander van het direct inzetten van WGS van een biopt bij een patiënt met klinische verdenking PTO. In de meeste gevallen (>90%) komt de patholoog op basis van de klassieke HE-coupe in combinatie met de IHC op een vrijwel zekere primaire origine uit. Als de patholoog en de clinicus er niet goed samen uitkomen wat de primaire tumor is, en de patiënt is in een goede klinische conditie, dan is doorverwijzen naar een expertisecentrum op het gebied van PTO een goede mogelijkheid. De NVVP en de NVMO hebben in samenspraak met Hartwig een mooi zorgpad gedefinieerd waar deze PTO-centra in zijn opgenomen. Dit DI-CUP-protocol wordt in alle regio’s in Nederland nu geïmplementeerd. Na verwijzing wordt indien nodig een nieuw biopt genomen en een buisje bloed afgenomen. Ook wordt de oorspronkelijke diagnostiek herbeoordeeld.”  

Hoe komt het dat er initieel niet altijd een biopt wordt ingevroren?  

Vincent Smit: “Soms kan er helemaal geen biopt worden afgenomen vanwege de klinische conditie van de patiënt, als de tumor moeilijk bereikbaar is of als de risico’s op complicaties te groot zijn om een biopt af te nemen.  

Als we wel een biopt af kunnen nemen, dan hebben we voor de primaire diagnostiek een biopt op formaline nodig om de morfologie van de tumor te bepalen en te typeren.  

Als je ook een deel van het biopt wilt invriezen, dan heb je voldoende weefsel nodig. Dit is niet altijd het geval. Daarnaast moet je dus de infrastructuur en de logistiek in je ziekenhuis inrichten om vriesbiopten te kunnen opslaan. Ten slotte vinden radiologen het soms onethisch om extra biopten af te nemen als de noodzaak er niet direct is. Het nemen van een biopt is namelijk niet zonder risico, met name uit interne organen zoals long, lever of nier. Ik denk overigens dat de meeste patiënten met een PTO hiervoor wel toestemming zouden geven, mits je dat van tevoren met ze bespreekt.”   

Samenwerking  

Zou het beter zijn als alle laboratoria biopten konden invriezen? 

“Ik vraag mij af of we dat moeten willen”, zegt Vincent Smit. “Ik denk dat we veel meer toe moeten naar regionale netwerkorganisaties van samenwerkende PA-laboratoria met een gezamenlijk laboratorium informatiesysteem en een ‘backoffice’ en meerdere ‘frontoffices’ in de ziekenhuizen. We zouden in Nederland prima uit kunnen komen met zeven van dergelijke netwerken aansluitend op het concept van Regionale Oncologienetwerken.  

Daarnaast denk ik dat het prima is dat externe partijen als faciliteit bepaalde werkzaamheden voor ons uitvoeren. Hartwig Medical Foundation is een belangrijke speler binnen de moleculaire diagnostiek en initiator van dit nieuwe stuk ‘gereedschap’ (WGS) binnen de pathologie. Dat houdt ons bij de les en geeft ons energie en nieuwe mogelijkheden. Zo werken wij ook met GenomeScan voor ons sequencing-deel van NGS. Deze publiek-private onderneming richt zich op technologische innovatie binnen de Next Generation Sequencing-toepassingen en ontwikkelt nieuwe tools om genetische aandoeningen sneller, goedkoper en effectiever te diagnostiseren. Er zijn collega’s die dat als een bedreiging zien, maar ik zie het als een kans. Bovendien vereisen deze complexe en deels complete DNA-analyses hele specifieke kennis van Klinische Moleculaire Biologen in de Pathologie (KMBP’s) die niet iedereen in voldoende mate in huis heeft. Als iemand voor ons de sequencing doet en dan de data bij ons aflevert, dan werkt dat prima. De benodigde apparatuur voor deze sequencing is kostbaar en bij wijze van spreken de dag na aanschaf alweer verouderd. Dus concentratie en efficiënt gebruik hiervan is denk ik maatschappelijk ook gewenst. De tijd dat ieder PA-lab zijn eigen sequencing wil doen op eigen apparatuur is echt voorbij en uiterst ongewenst. Centra voor (complexe) Moleculaire Diagnostiek (CMD’s) zijn heel goed vorm te geven binnen zo’n regionaal pathologienetwerk, met verbinding naar de regionale pathologen, zodat hun expertise op dit onderdeel niet verloren gaat. Het vereist wel enig out-of the-box denken van de pathologen-community en bereidheid om dergelijke stappen te willen nemen.  

Overigens heeft Hartwig met de implementatie van het DI-CUP protocol in onze regio een mooie bijdrage geleverd door de bio-informatische pijplijn gratis beschikbaar te stellen. Wij willen zelf ook leren van de data en we willen die kennis graag behouden en uitbreiden. De pijplijn helpt ons de data te interpreteren en onze bioinformaticus kan dan zelf ook nog aan wat ‘knoppen’ draaien. Daarbij is de afstemming met Hartwig cruciaal; we maken elkaar beter.  

“Hartwig heeft met de implementatie van het DI-CUP protocol in onze regio een mooie bijdrage geleverd door de bio-informatische pijplijn gratis beschikbaar te stellen.”

Uitwisseling van kennis 

“Ik denk dat het goed is dat we kennis uitwisselen tussen de verschillende pathologielaboratoria. Een van onze KMBP-ers werkt nu voor 50% in het Antoni van Leeuwenhoek. Een dergelijke uitwisseling kan bijdragen aan verdere harmonisatie van de moleculaire diagnostiek tussen de verschillende regio’s. Het is goed om in een andere keuken te kijken en om te leren van elkaars technieken en pijplijnen. We hebben de manier waarop we naar de moleculaire data kijken natuurlijk wel geïntegreerd in de weefseldiagnostiek.  

We werken ook wel met andere ziekenhuizen en merken dat de manier van werken soms enorm kan verschillen. Daar leren we veel van. De kennis over moleculaire diagnostiek tussen specialisten verschilt enorm. De Moleculaire Tumor Boards (MTB’s) zijn erg belangrijk en het is goed als iedereen zich daar bij zijn eigen specialisme houdt. Dus de patholoog en de KMBP-er hebben kennis van moleculaire diagnostiek. Zij interpreteren de data, geven de uitslag en lichten de casus zonodig toe. Daarna kijken ze samen met de behandelend arts naar mogelijke behandelingen en komen dan tot een behandeladvies. Het is de hoofdbehandelaar (longarts, medisch oncoloog enz.) die de andere karakteristieken van de patiënt kent en die in overleg met de patiënt de behandelkeuze maakt en de behandeling geeft. Deze MTB’s verdienen wat mij betreft nog wel enige professionele doorontwikkeling. We kunnen met elkaar de kwaliteit van deze complexe diagnostiek en het behandeladvies verder verbeteren. Er is nog veel te winnen op het terrein van supra-regionale harmonisatie en uniformering van werkwijzen.  

Het is uiterst belangrijk dat ook de medisch oncologen veel kennis hebben van moleculaire diagnostiek. Ik denk dat wij daar als pathologen via de NVVP samen met de NVMO nog meer gezamenlijk in kunnen optrekken door bijvoorbeeld bij- en nascholingen te verzorgen. Hartwig Medical Foundation, maar ook andere externe partners, zouden daar vanuit hun expertise natuurlijk ook een rol in kunnen spelen.” 

Hoe zou WGS in de zorg geïmplementeerd kunnen worden?  

Smit: “WGS is een welkome aanvulling in onze gereedschapskist, naast de klassieke HE, IHC en de (brede) NGS panels. En straks na de digitale revolutie binnen de pathologie komt daar de Artifical Intelligence (AI) nog bij, wat een vooruitzicht!”  

Welk ‘gereedschap’ zinvol is om in te zetten in welke fase van de diagnostiek van een kankerpatiënt is primair aan de professionals; de patholoog al dan niet in samenspraak met de clinicus. Ik ben een voorstander van ‘dichtbij als het kan en verder weg als het moet’; dus WGS is idealiter beschikbaar in ieder regionaal oncologienetwerk. De lijnen tussen de deelnemende ziekenhuizen zijn relatief kort zodat overleg snel kan plaatsvinden inclusief eventuele doorverwijzing voor een nieuw biopt. Samen met Hartwig Medical Foundation en GenomeScan hebben wij deze regionale implementatie gerealiseerd voor PTO-patiënten. Alle regionale ziekenhuizen in ons netwerk kunnen daar gebruik van maken. De financiële vergoeding voor WGS is in principe geregeld vanuit ons UMC.  

Welke stappen vindt u dat er nu genomen moeten worden? 

“We zouden de verzamelde genomische data moeten koppelen aan de PALGA-data, zodat je van die patiënt niet alleen de data hebt van de klassieke pathologie, maar ook die van de moleculaire pathologie”, zegt Vincent Smit overtuigd. “Die data zouden dan weer gekoppeld worden aan de uitkomsten en data van de NKR en de IKNL. Zo ontstaat er een infrastructuur voor het gewenste ‘lerend zorgsysteem’ waar we ook kunnen kijken naar effectiviteit, doelmatigheid, klinisch en maatschappelijk nut van deze vorm van diagnostiek.   

Intussen gaan onderzoekers verder aan de slag om de zorg te verbeteren aan de hand van de verzamelde data. We krijgen dan antwoorden op onze vragen over hoe die data de patiënt van morgen gaat helpen. Dat zijn uitdagingen die wat mij betreft in de toekomst aan de orde zijn. We moeten zo snel mogelijk proberen stappen daarin te zetten. Dan zijn we denk ik op de goede weg.  

Ik weet niet hoelang het nog gaat duren, en of ik het nog ga meemaken, maar er komt wellicht een moment dat WGS mogelijk wordt op ons standaard paraffine blokje. Als dat zo is, dan zal de WGS ten opzichte van brede NGS-panels mogelijk een nog veel grotere vlucht nemen, want dan heb je een soort alles-in-1-test voor wat betreft de moleculaire data. Nu zitten we met panels; kleine en grote panels en nog grotere panels. De meerwaarde van WGS ten opzichte van de panels moet overigens nog wel bewezen worden.” Bovendien zal de HE en de IHC altijd integraal onderdeel blijven uitmaken van de weefseldiagnostiek. Met WGS alleen lossen we het kankerprobleem niet op.  

Kunt u een voorbeeld geven van goed gebruik van WGS? 

Vincent Smit: “Een mooi voorbeeld van het nut van WGS was een PTO-patiënt bij wie we een zeldzame fusie vonden die we niet via de reguliere NGS-fusiepanels zouden hebben gevonden. Deze fusie was specifiek voor een uiterst zeldzame tumor waarbij ook de morfologie en de IHC goed pasten. Hierdoor wisten we wat de primaire tumor was.  

Een ander meer recent voorbeeld was een patiënt met een kleincellig carcinoom in de buik, waarvan de origine niet eenduidig was. Het CUPPA-algoritme dat gebruikt wordt bij de WGS-analyse gaf een moleculair predictie van meer dan 97% dat de primaire afkomstig zou moeten zijn vanuit de blaas.  

Een aantal andere CUPPA-analyses heeft minder zekerheid gegeven, zodat we die resultaten niet konden gebruiken in de klinische setting. WGS is, net als ieder ander stuk gereedschap van de patholoog, soms bijdragend, maar niet altijd. Het is zeker niet de ‘heilige graal’.”  

Vindt u dat er nu al meer gebruik gemaakt zou moeten worden van WGS?  

“Ik denk dat de patholoog WGS moet inzetten op het moment dat hij/zij denkt dat dit zinvol is voor de betrokken patiënt”, zegt Smit. “Dat kan bij patiënten met PTO zijn, maar ook bij andere patiënten met uitgezaaide kanker waar de primaire origine wel bekend van is. Meestal voldoen tot nu toe de brede NGS-panels (OCA-plus en TSO500), maar dat is wellicht ook een kwestie van tijd. De beschikbaarheid van vriesmateriaal is natuurlijk wel een belangrijk punt. Ook is de doorlooptijd van afname biopt en ontvangst van de uitslag nu soms nog wat lang (2-3 weken), maar die kan verkort worden door eigen inspanningen. Bijvoorbeeld door het goed inregelen van die logistiek rondom de WGS, die is er bij de clinici is nog niet zo ingeslepen als dat zou moeten. 

Met name het gelijktijdig afnemen van een buisje bloed tijdens de bioptprocedure is iets wat nogal eens tot vertraging leidt. Op een symposium in het Antoni van Leeuwenhoek liet een van de KMBP-ers zien dat de doorlooptijd snel korter wordt als radiologen ervaring opdoen bij deze procedure en als het ziekenhuis een strakke logistiek heeft rondom de bloedafname. Wij zien dat ook in onze regio.   

De prijs van WGS zou mijns inziens geen belangrijke rol mogen spelen. Wel is het zo dat ik vind dat het tarief een realistische weerspiegeling moet zijn van de gemaakte kosten, dat is op dit moment helaas nog niet zo. Zeker niet als daar ook nog een behandeladvies bijkomt vanuit een MTB.   

“Op een symposium in het Antoni van Leeuwenhoek liet een van de KMBP-ers zien dat de doorlooptijd snel korter wordt als radiologen ervaring opdoen bij deze procedure en als het ziekenhuis een strakke logistiek heeft rondom de bloedafname. Wij zien dat ook in onze regio.” 

Zet u WGS altijd in bij mensen met Primaire Tumor Onbekend? 

Vincent Smit: “Ja, we zetten whole genome sequencing in principe in bij patiënten bij wie de primaire tumor onbekend is en die verwezen worden naar de PTO-poli van de afdeling Medische Oncologie (prof. dr. Hans Gelderblom). Uit onderzoek blijkt dat er dan in 60-70% van de gevallen alsnog de primaire tumor gevonden wordt. Dat lijkt in de praktijk nog iets lager uit te vallen, mogelijk samenhangend met een selectie-bias van de patiënten die uiteindelijk worden doorverwezen vanuit onze de regio. Het is dus een kwestie van een halfvol of een halfleeg glas, als je praat over nut of geen nut, dat realiseer ik mij goed.  

Een ander voordeel is dat we met WGS ook vaak een mogelijk passende behandeling vinden. En zelfs als we geen behandeling vinden, maar wel de oorsprong van de ziekte, dan is dat ook winst. De onzekerheid over waar die tumor vandaan komt, is ook een heel groot issue voor de patiënt.  

Wat ik wel jammer vind, is dat er nog geen betaaltitel was voor andere NGS testen, die ingezet kunnen worden als er geen ingevroren biopt beschikbaar is. Deze brede NGS-testen vinden evengoed als de WGS de mogelijke behandeltargets, maar de data zijn helaas niet bruikbaar in het CUPPA-algoritme. Toch wil je ook de zorg voor die categorie PTO-patiënten verbeteren. Gelukkig wordt dat opgelost als er per 1 januari 2023 voor alle moleculaire verrichtingen een aparte betaaltitel komt, in de vorm van een separate add-on, gekoppeld aan de DBC”.  

“Zelfs als we geen behandeling vinden, maar wel de oorsprong van de ziekte, dan is dat ook winst. De onzekerheid over waar die tumor vandaan komt, is ook een heel groot issue voor de patiënt.”  

Hoe ziet u de toekomst van moleculaire diagnostiek in Nederland? 

“We moeten als pathologen actief de samenwerking zoeken”, meent Smit. “Landelijk via de NVVP en in de regio met een andere ziekenhuizen en met partners als GenomeScan en Hartwig Medical Foundation. Het vormen van Regionale Centra voor Moleculaire Diagnostiek (CMD’s) is essentieel om robuust en toekomstbestendig te zijn in het snel veranderende zorglandschap waar terecht hoge eisen worden gesteld aan de kwaliteit van de moleculaire diagnostiek. Het gaat enerzijds over de praktische invulling en logistiek van de moleculaire diagnostiek en anderzijds over het bundelen en delen van kennis.  

Daarnaast is het belangrijk om aansluiting maken tussen de data van PALGA en de data die we verkrijgen met moleculaire diagnostiek, de genomische data. Niet alleen de WGS-data, maar ook de beschikbare NGS-data. Er zou een grote Nederlandse databank moeten zijn. Allemaal in het belang van de patiënt. 

“De ‘sense of urgency’ om dit echt samen op te pakken mag wat mij betreft wel iets meer gevoeld worden in onze pathologen-community. Het is ‘5-voor-12’, de tijd dringt.”  

Als we helemaal gedigitaliseerd zijn, dan zal dat een enorme impuls kunnen geven aan de vorming van regionale pathologie-netwerken. We kunnen het aantal laboratoria dan ook fors terugbrengen en daarmee niet alleen besparingen doorvoeren maar ook de schaarste in personeel deels oplossen. We moeten vanuit het huidige concurrentie- en autonomiemodel met elkaar de transitie maken naar een regionaal samenwerkingsmodel. Dat is lastig gebleken en dat proces verloopt moeizaam. Zeker met de (cultuur) verschillen tussen UMC’s en regionale ziekenhuizen. Toch ben ik ervan overtuigd dat we ondanks deze verschillen dit met elkaar kunnen doen. Bovendien zal als we die transitie niet zelf organiseren de buitenwereld dit voor ons gaan doen. De ‘sense of urgency’ om dit echt samen op te pakken mag wat mij betreft wel iets meer gevoeld worden in onze pathologen-community. Het is ‘5-voor-12’, de tijd dringt.”