Ontrafeling genetisch mechanisme achter tumorvorming kan gerichte behandeling van kankerpatiënten verbeteren

Genetische veranderingen in het FGFR2 gen komen voor in verschillende kankertypes en vormen een veelbelovend aanknopingspunt voor behandeling. Het effect van beschikbare therapieën blijft echter variabel en onvoorspelbaar, waardoor het moeilijk is patiënten te selecteren die daadwerkelijk baat hebben bij dit soort behandelingen. Een internationaal team van onderzoekers onder leiding van Jos Jonkers, groepsleider in het Nederlands Kanker Instituut (het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek) en Oncode Investigator, heeft nu het mechanisme achter deze variatie in behandelingsrespons opgehelderd. Hun onderzoek – vandaag gepubliceerd in Nature – biedt nieuwe mogelijkheden om de diagnostiek en gerichte therapie voor veel kankerpatiënten te verbeteren. De resultaten onderstrepen het belang van het bestuderen van de functionele effecten van genetische veranderingen in tumoren.

In verschillende soorten kanker – waaronder galwegkanker, maagkanker en borstkanker – komen veranderingen in het Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2)-gen relatief vaak voor. Hoe deze genetische veranderingen bijdragen aan de vorming van tumoren was nog onduidelijk en, nog belangrijker, het gericht behandelen van deze tumoren leidt tot variabele en onvoorspelbare resultaten. Nu heeft het internationale onderzoeksteam onder leiding van Oncode Investigator Jos Jonkers via een data gedreven aanpak de puzzel van het FGFR2-gen opgelost.

“Het verhaal van onze nieuwe bevindingen begon meer dan tien jaar geleden”, zegt Jonkers die leiding geeft aan een onderzoeksgroep in het Nederlands Kanker Instituut. “Door gebruik te maken van een muismodel waarin we op gecontroleerde wijze genetische veranderingen kunnen induceren, zagen we een specifieke variatie in het laatste deel van het FGFR2-gen die leidde tot de aanwezigheid van een incompleet FGFR2-eiwit. Vervolgexperimenten in muizen toonden vervolgens aan dat deze verkorte vorm van FGFR2 leidt tot de vorming van tumoren.”

Niet de hoeveelheid maar de vorm
Parallel hieraan is het team op zoek gegaan naar bewijs voor de aanwezigheid van deze verkorte vorm van FGFR2 in menselijke tumorsamples. Met de datasets beschikbaar bij Hartwig Medical Foundation en Foundation Medicine, ontdekten ze dat veel van de bekende veranderingen in het FGFR2-gen leiden tot de aanwezigheid van het verkorte eiwit. “De data bevestigen ons model op genetisch niveau, maar ook op het niveau van genexpressie”, legt postdoctoraal onderzoeker en eerste auteur Daniel Zingg uit. “Bestaande diagnostische tests richten zich meestal op het aantonen van verhoogde hoeveelheden van het eiwit in tumoren. Wat we nu ontdekt hebben, is dat het niet de hoeveelheid FGFR2 is die ervoor zorgt dat kanker ontstaat, maar de aanwezigheid van de verkorte vorm. Tumorvorming wordt dus niet veroorzaakt door meer van het normale eiwit, maar door een klein beetje van het verkorte eiwit.”

Gevolgen voor patiënten

Om de relevantie van hun bevindingen voor kankerpatiënten te bepalen, bestudeerde het team gegevens uit preklinische en klinische onderzoek met FGFR-remmers van biofarmaceutische bedrijven Debiopharm en Incyte. “We wisten dat onze resultaten mogelijk tot veranderingen kunnen leiden in de dagelijkse klinische praktijk”, zegt Jonkers. “Uit het bestuderen van klinische studiegegevens bleek dat een goede respons op behandeling met FGFR2-remmers afhangt van de aanwezigheid van de verkorte vorm van FGFR2. Dit betekent dat we nu een perfecte manier hebben om te identificeren welke patiënten baat kunnen hebben bij behandelingen gericht op FGFR2.” De resultaten moeten nog worden bevestigd in een prospectieve klinische studie, maar het onderzoeksteam is zeer hoopvol dat hun werk kan helpen om de klinische praktijk te verbeteren.

De in Nature gepubliceerde resultaten laten zien hoe belangrijk samenwerking en een data-gedreven aanpak zijn. Het team van Jos Jonkers werkte samen met andere Oncode Investigators, collega’s in zijn eigen Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam UMC, Hartwig Medical Foundation, genoomprofileringsbedrijf Foundation Medicine, biofarmaceutische bedrijven Incyte en Debiopharm en Rutgers Cancer Institute of New Jersey.

“Deze bevindingen, die van muismodellen naar genoomanalyse bij kanker en menselijke klinische proefgegevens gaan, zullen de basis leggen voor de ontwikkeling van klinisch onderzoek dat zich richt op het verhogen van het aantal patiënten dat baat zal hebben bij behandeling met FGFR-remmers,” zegt Shridar Ganesan, MD, PhD, hoofd moleculaire oncologie en associate director voor translationeel onderzoek aan het Rutgers Cancer Institute en mede-senior auteur van het werk. “Dit werk toont ook de groeiende kracht aan van het gebruik van DNA sequencing van tumorsamples en geavanceerde preklinische modellen om fundamentele vragen in het ontstaan van kanker aan te pakken en de ontwikkeling van behandelingen op maat te sturen.”

“Het is geweldig dat we door onze Oncode basisfinanciering en een brede samenwerking dit fundamentele en datagedreven project naar het punt konden brengen waar we klinische impact kunnen hebben. Vanuit een wetenschappelijk perspectief benadrukt ons werk het belang van het functioneel in kaart brengen van de gevolgen van mutaties die we in kanker vinden. Dit stelt ons in staat om de groeiende set van genetische informatie over tumoren beter te interpreteren en ons begrip van de biologie van kanker te vergroten”, besluit Jonkers.