Whole Genome Sequencing is haalbaar in klinische praktijk

Op 19 september 2020 heeft dr. Kim Monkhorst, patholoog NKI/AVL de interimresultaten van WIDE, waarvan hij samen met prof.dr. Gerrit Meijer hoofdonderzoeker is, op ESMO 2020 gepresenteerd. Met deze resultaten in de hand heeft hij er alle vertrouwen in dat Whole Genome Sequencing (WGS) in de praktijk veilig, goed en snel uitvoerbaar is. De uitslag van WGS blijkt binnen 12 dagen na afname van het biopt bij de arts te kunnen zijn en de techniek is valide in de klinische setting. Dat betekent dat de WGS-test gebruikt kan worden in de routine diagnostiek. Dr. Monkhorst benoemt de voordelen van WGS.

WIDE staat voor WGS Implementatie in de standaard Diagnostiek voor Elke kankerpatiënt. Het Antoni van Leeuwenhoek, UMC Utrecht en Hartwig Medical Foundation onderzoeken of het uitlezen van het gehele tumor-DNA (whole genome sequencing) haalbaar is in de standaarddiagnostiek voor patiënten met uitgezaaide tumoren. Met als doel een ‘behandeling op maat’ voor zoveel mogelijk patiënten op basis van haar of zijn unieke tumorprofiel. Het onderzoek wordt gefinancierd door ZonMw en Hartwig Medical Foundation. De interimanalyse is gebaseerd op data van de eerste 800 van de 1.200 te includeren patiënten.

Wat heeft de patiënt aan WGS?

Keuze uit alle mogelijke behandelopties met een enkele test
“WGS analyseert het hele genoom en niet slechts een deel zoals huidige genenpanels dat doen. Deze test geeft een compleet beeld van alle DNA biomarkers in de tumor. Deze biomarkers vormen de basis voor de keuze van de behandelstrategie. De behandelend arts en de patiënt kunnen daardoor de beste keuze maken uit alle mogelijke behandelopties.

Extra behandelmogelijkheden
Omdat WGS het hele genoom analyseert worden naast alle standaard behandelopties ook demogelijkheden voor behandelingen buiten de standaardzorg, zoals klinische studies in kaart gebracht. Zo weten de arts en patiënt ook wat voor behandelopties er in de toekomst mogelijk zijn. Voor nu zien we dat WGS wél een behandelmogelijkheid vindt bij een kwart (25%) van de patiënten waarbij de standaarddiagnostiek geen behandelopties aan het licht brengt. Die mogelijkheid was anders niet bekend geweest.

Volledigheid WGS waardevol voor patiënt van morgen
Omdat een WGS-test compleet is, zullen de data ook in de toekomst nog relevant zijn. Het is daardoor mogelijk een rijke database op te bouwen die van grote waarde kan zijn voor de patiënt van morgen. De data die je via WGS genereert kun je daarom gebruiken in een zelflerend zorgsysteem waarbij de nieuw gegenereerde kennis kan worden toegevoegd aan de database en het zorgsysteem steeds beter wordt. Hoe meer gegevens, hoe beter je kunt voorspellen wat werkt bij de patiënt van morgen. De huidige verschillende genenpaneltesten kunnen niet goed vergeleken worden omdat ze maar deels overlappend zijn. De uitslagen kunnen dus veel lastiger samen gebruikt worden voor onderzoek.

“Alles is getest”
Een ander onverwacht voordeel van WGS is dat voor zowel de behandelend arts als de patiënt zekerheid is dat alles is getest en dat er geen behandelopties zijn gemist. Uit eigen ervaring weet ik dat patiënten vaak ongerust zijn omdat ze verhalen horen over allerlei verschillende testen. Ze zijn bang dat ze de voor hen juiste test niet krijgen. Als ze WGS krijgen dan geeft dat veel rust, ze hebben dan het gevoel dat alles is getest”.

Welke gevolgen heeft WGS voor uw beroepsgroep, de pathologen?

Geen nieuwe genenpaneltesten nodig; enorme tijd- en energiebesparing
“Het ontwikkelen en valideren van een genpaneltest kost soms wel een jaar tijd. Deze panels moeten dan vervolgens weer worden aangepast en gevalideerd als er nieuwe biomarkers relevant worden. WGS bevat alle genpaneltesten die je kunt bedenken bij elkaar. Alle bestaande biomarkers worden gedetecteerd.

Dit geeft twee belangrijke voordelen. Het is niet meer nodig om in iedere individueel nieuwe panels te valideren en te implementeren. Als er nieuwe biomarkers worden ontdekt dan kan de software waarmee de data worden geanalyseerd hierop heel snel worden aangepast. Dat scheelt heel veel tijd en moeite.

Een ander voordeel is dat je als patholoog geen keuze meer hoeft te maken welke test je aanvraagt. Omdat bij WGS alles in een test zit weet je zeker (“first time right”) dat je de juiste diagnostiek verricht ook als je bijvoorbeeld niet helemaal zeker bent om welk tumortype het gaat.

Primaire tumor opgespoord
Het vaststellen van het specifieke tumortype, de diagnose, is soms een uitdaging en lukt lang niet altijd. Een onverwacht voordeel is dat WGS-data vaak kunnen helpen om te achterhalen om welk type kanker het gaat en waar deze is ontstaan. Door het vergelijken van de eigenschappen van de tumor met gegevens in de databank kun je kijken bij welk profiel de tumor past. Tot nu toe hebben we in de helft van de gevallen waarbij de diagnose onduidelijk was de locatie van de oorspronkelijke tumor kunnen achterhalen. Deze informatie is ook belangrijk voor de behandelstrategie waardoor ook op dit vlak WGS een waardevolle bijdrage levert.

Samen weten we meer
We denken mee met de bioinformatici die verantwoordelijk zijn voor de software waarmee de data worden geanalyseerd. Hier hebben we allemaal profijt van. Voor virusdetectie bijvoorbeeld gebruiken we normaal gesproken weer een andere test. Toen we vroegen aan Hartwig Medical Foundation of virussen ook via WGS gedetecteerd konden worden, bleek dat te kunnen. Ze hebben deze functie binnen 2 maanden geïmplementeerd in de software voor alle relevante virussen. Dit is een mooi voorbeeld van hoe snel en effectief de implementatie van nieuwe biomarkers kan gaan.

Welke voordelen heeft WGS voor de behandelend artsen?

De behandelend arts heeft met een analyse alle biomarkers in handen om de best mogelijke behandelstrategie te bepalen samen met de patiënt. Dit zowel voor geregistreerde medicatie als voor eventuele studiemogelijkheden. Zij hoeven dus geen aanvullende bepalingen te doen waarvoor eventueel ook nieuwe biopten nodig zijn en het soms lastig is wat nou precies moet worden aangevraagd. Bij klinische studies kan dit soms best ingewikkeld zijn.

 “Naast de toegenomen keuze in behandelopties is het prettig om te weten dat de uitslag van de test snel bekend is. Binnenkort ontvangen zij het patiëntrapport binnen 12 dagen. Hierdoor is het bespreken van de uitslag met de patiënt goed te plannen”.

Waarom wordt WGS nog niet overal toegepast?

Vriesmateriaal in plaats van FFPE
In de routinediagnostiek gebruiken pathologen vooral formaline gefixeerd materiaal. Om een WGS uit te voeren is vriesmateriaal vereist en zijn de kwaliteitseisen aan het biopt hoger. Dit maakt het noodzakelijk dat laboratoria het verwerken van vriesmateriaal implementeren in hun routine diagnostiek. Wij hebben met deze studie laten zien dat dit uitstekend mogelijk is.

Doorlooptijden en klinische validatie
Het was tot deze studie nog niet bekend of het mogelijk was een WGS in een klinisch aanvaardbare tijd uit te voeren. Daarbij wisten we ook niet of de techniek toepasbaar was op biopten uit de routinediagnostiek. In onze studie blijkt dat binnen 12 dagen een WGS-rapport bij de behandelend arts kan zijn en dat de techniek valide is.

Prijs
Als de prijs van WGS vergelijkbaar wordt met die van routinediagnostiek dan is WGS een aantrekkelijke optie voor het onderzoek naar behandelmogelijkheden, gezien de genoemde voordelen van WGS. Ik vertrouw erop dat dat ook zal gebeuren. Niet alleen blijven de kosten van de sequencing zelf dalen. Zodra de test meer gebruikt wordt zal dat de prijs ook omlaag brengen.

Wat denkt u dat er nu gaat gebeuren?

“Op de korte termijn zijn we in het Antoni van Leeuwenhoek aan het onderzoeken hoe we WGS kunnen opnemen in de standaard diagnostiek bij patiënten waarbij een brede analyse geïndiceerd is.  Bijvoorbeeld bij:

• patiënten waarbij er in de routine diagnostiek al een breed palet aan biomarkers getest moeten worden, dat is het geval bij bijvoorbeeld longkanker;
• patiënten die “uitbehandeld” zijn volgens de standaard diagnostiek en waarbij met zoekt naar biomarkers in het kader van klinische studies.

In de nabije toekomst, als de kosten van WGS omlaag gaan, hoop ik dat:

• elke patiënt in Nederland in zijn behandeltraject een keer WGS krijgt aangeboden;
• alle genetische en klinische gegevens worden opgenomen in de landelijke database, zodat een zelflerend zorgsysteem ontstaat waar heel Nederland zijn voordeel mee kan doen. Deze database gaat enorm helpen om het ontwikkelen en ook valideren van nieuwe biomarkers te versnellen.